Ein orexigenes Subnetzwerk im menschlichen Hippocampus

Natur (2023)Diesen Artikel zitieren

785 Zugriffe

92 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Erst seit Kurzem stehen spezifischere Schaltkreissondierungstechniken zur Verfügung, um frühere Berichte darüber zu untermauern, dass der Hippocampus von Nagetieren an der orexigenen Appetitverarbeitung beteiligt ist1,2,3,4. Es wurde berichtet, dass diese Funktion zumindest teilweise durch laterale hypothalamische Eingaben vermittelt wird, einschließlich solcher, an denen orexigene laterale hypothalamische Neuropeptide wie das Melanin-konzentrierende Hormon beteiligt sind5,6. Dieser Schaltkreis bleibt jedoch beim Menschen schwer fassbar. Hier kombinieren wir Traktographie, intrakranielle Elektrophysiologie, kortiko-subkortikal evozierte Potentiale und hirnklärende 3D-Histologie, um einen orexigenen Schaltkreis zu identifizieren, der den lateralen Hypothalamus betrifft und in einer Hippocampus-Subregion zusammenläuft. Wir fanden heraus, dass die niederfrequente Leistung durch süße, fetthaltige Nahrungsmittelsignale moduliert wird, und diese Modulation war spezifisch für den dorsolateralen Hippocampus. Strukturelle und funktionelle Analysen dieses Schaltkreises in einer menschlichen Kohorte mit dysreguliertem Essverhalten ergaben eine Konnektivität, die in umgekehrter Beziehung zum Body-Mass-Index stand. Insgesamt beschreibt dieser multimodale Ansatz ein orexigenes Subnetzwerk im menschlichen Hippocampus, das an Fettleibigkeit und damit verbundenen Essstörungen beteiligt ist.

Die orexigene Appetitverarbeitung beruht auf der Integration sensorischer, interozeptiver und hormoneller Signale, um das Konsumverhalten zu steuern1,7. Eine Fehlregulation dieses Prozesses führt zu maladaptivem Essverhalten wie Essattacken und ist mit Fettleibigkeit verbunden8. Studien an Nagetieren haben gezeigt, dass neuronale Subpopulationen des Hippocampus auf Nahrungshinweise reagieren und das Gedächtnis an Nahrungsorte kodieren1,2. Projektionen vom lateralen Hypothalamus (LH) sind für diese orexigene Hippocampusfunktion von zentraler Bedeutung, da eine Störung dieses Kreislaufs zu dysreguliertem Essverhalten führt5. Es wurde festgestellt, dass diese LH-Projektionen das Melanin-konzentrierende Hormon (MCH)9 exprimieren, ein orexigenes Neuropeptid, das im LH-Bereich produziert wird (bezieht sich auf das LH und seine Umgebung, einschließlich Teilen der Zona incerta)5. Es wurde berichtet, dass MCH-haltige Projektionsneuronen den Belohnungswert von Nahrungsmitteln beeinflussen, wobei die Überexpression von MCH mit dem Zustand der Fettleibigkeit in Zusammenhang steht10,11.

Der zugrunde liegende Schaltkreis, in dem LH und Hippocampus interagieren, und seine Relevanz für die orexigene Appetitverarbeitung beim Menschen, einschließlich des durch präorale Signale gesteuerten Prozesses, müssen noch untersucht werden. Hier charakterisieren wir die strukturelle und funktionelle Beteiligung des menschlichen Hippocampus an der ernährungsbezogenen Appetitverarbeitung.

Mithilfe der probabilistischen Traktographie in hochauflösenden, normativen Daten aus der Veröffentlichung des 7T Human Connectome Project (HCP) (n = 178) haben wir festgestellt, dass durch die Traktographie definierte LH-Verbindungen (Stromlinien) in der Subregion des dorsolateralen Hippocampus (dlHPC) zusammenlaufen (Abb. 1a). ). Als nächstes untersuchten wir die funktionelle Beteiligung von dlHPC an der Verarbeitung eines wohlschmeckenden Geschmacks. Der Kürze halber bezeichnen wir das Volumen des Hippocampus außerhalb der dlHPC-Subregion als Nicht-dlHPC-Subregion. Genauer gesagt haben wir die folgenden Hypothesen getestet: (1) Die dlHPC-Spektraldynamik unterscheidet zwischen süß-fetten und neutralen Hinweisen; und (2) die spektrale Dynamik unterscheidet sich zwischen Elektroden, die in direktem Kontakt mit dlHPC stehen, und solchen, die nur in direktem Kontakt mit der Nicht-dlHPC-Unterregion stehen. Wir haben die lokale Feldpotentialaktivität (Abb. 1b) mithilfe intrakranieller Elektroden (n = 54; 34 dlHPC-Kontakte, 20 Nicht-dlHPC-Kontakte) gemessen, die in den menschlichen Hippocampus implantiert wurden, während die Teilnehmer (n = 9) ein Paradigma für die Anreizaufgabe „Süßes Fett“ durchführten12 (Ergänzende Abbildung 1a). Die demografischen und klinischen Merkmale aller Teilnehmer sind in der Ergänzungstabelle 1 beschrieben. In diesem Paradigma wurden Einzelpersonen 1 Sekunde lang mit einem Bild angeregt, das entweder eine Lösung mit süßem Fett oder eine geschmacksneutrale Lösung darstellte, die anschließend zum Verzehr abgegeben werden sollte. Wir fanden heraus, dass die zustandsspezifische prästimulus-normalisierte Niederfrequenzleistung (ca. 3–14 Hz, mit einem hauptsächlich anhaltenden Spitzenwert von ca. 4–6 Hz; im Folgenden als Niederfrequenz-Leistungscluster bezeichnet, um den Frequenzbereich dieses Clusters widerzuspiegeln). ) im dlHPC war während der Erwartung der süßen Fettlösung im Vergleich zu einem neutralen Geschmack signifikant höher (P < 0,05, gepaarter nichtparametrischer Cluster-basierter Permutationstest unter Verwendung der Nullverteilungs-Clustergröße zur Korrektur mehrerer Vergleiche) (Abb. 1c). . Während höhere Frequenzen möglicherweise mehr lokale Aktivität widerspiegeln, wird davon ausgegangen, dass niedrigere Frequenzen bei der Weiterleitung von Informationen über entfernte Gebiete von Vorteil sind, da ihre längere Periode den zeitlichen Anforderungen an die Leitungsgeschwindigkeit über mehrere synaptische Verzögerungen hinweg gerecht wird13. Dieses Profil wurde unmittelbar nach dem Hinweis (ca. 110 ms) beobachtet und auf Kontakte innerhalb der dlHPC-Subregion beschränkt (Abb. 1d, e).

a, Traktographieanalyse hochauflösender, normativer Daten von 178 Teilnehmern des HCP, die zeigt, dass traktographiedefinierte Verbindungen zwischen LH und Hippocampusbereich (d. h. Stromlinien) im dlHPC (gelb) zusammenlaufen. b, Beispielspuren elektrophysiologischer Zeitbereichsaufzeichnungen vom dlHPC bei einer Person während eines geschmacksneutralen (links, Cyan) und eines süßen Fettversuchs (rechts, Magenta). Das angezeigte Zeitintervall umfasst die Pre-Cue-Periode (−0,5 bis 0 s), die Cue-Präsentation (0–1 s), den Fixationskreuz (1–3 s), die Lösungsabgabe (3–5 s), den Fixationskreuz (5–1 s). 6 s) und ein Teil der verbleibenden Dauer der Lösungsannahme-/Verbrauchsphase (6–7,5 s). Das detaillierte Aufgabenparadigma ist in der ergänzenden Abbildung 1 beschrieben. c, Z-Score-normalisierte Differenzspektrogramme (süßes Fett minus geschmacksneutrale Lösung) im dlHPC. Der Farbbalken zeigt die mittlere Z-Score-Leistungsdifferenz (unter Verwendung gepoolter Kanäle als Beobachtungen) zwischen den beiden Bedingungen im Vergleich zu einer Nullverteilung an. Die umrissenen Cluster (links) spiegeln signifikante zusammenhängende Zeit-Frequenz-Voxel wider (P < 0,05, zweiseitiger gepaarter nichtparametrischer Cluster-basierter Permutationstest, 1.000 Permutationen, n = 34 Kanäle) vor der Korrektur für mehrere Vergleiche. Die Schwellenwertkarte (rechts) zeigt signifikante Zeit-Frequenz-Cluster nach Korrektur für mehrere Vergleiche mithilfe der Clustergröße (Methoden). d, 4–6 Hz mittlere Z-Score-Leistungszeitspuren während des Cues (0–1 s) und nach der Cue-Vorwegnahme (1–3 s) von Lösungen mit süßem Fett (Magenta) und geschmacksneutralem (Cyan) im dlHPC ( (oben) und nicht-dlHPC (unten) Hippocampus-Standorte. 0 s und 1 s spiegeln die Cue- bzw. Fixierungs-Cross-Image-Präsentationszeiten wider. e, Hippocampus-Abdeckung pro Teilnehmer (n = 9). Die roten Kontakte zeigen die Kontakte an, die in direktem Kontakt mit dem dlHPC stehen (gelbe Unterregion). 3D-Volumina wurden mit DSI Studio (v.2022; öffentlich verfügbar unter https://dsi-studio.labsolver.org/) gerendert.

Quelldaten

Wir untersuchten weiter die mögliche Rolle des dlHPC-Niederfrequenz-Leistungsclusters beim Erlernen der Cue-Pastable-Assoziation. Wir stellten die Hypothese auf, dass, wenn die Clusterleistung einen Zusammenhang zwischen dem visuellen Hinweis und der appetitlichen Belohnung kodiert, die Leistung als Funktion der Versuchsanzahl zunehmen würde. Dies liegt daran, dass die Teilnehmer den Zusammenhang zwischen dem visuellen Hinweis und der appetitanregenden Lösung sowie den Geschmack der Lösung als Funktion der Versuchsnummer lernen. Tatsächlich korrelierte die Clusterstärke signifikant mit der Versuchszahl für die Erwartung süßer Fettprodukte (R = 0,102, P = 0,0021), nicht jedoch für die geschmacksneutralen Produkte (R = 0,035, P = 0,292; erweiterte Daten, Abb. 1a). Darüber hinaus hatten die letzten 20 Versuche eine signifikant höhere Clusterleistung im Vergleich zu den ersten 20 Versuchen für den Zustand mit süßem Fett (P = 0,014, ungepaarter Permutationstest), nicht jedoch für den Zustand mit geschmacksneutralem Geschmack (P = 0,198; Erweiterte Daten, Abb. 1b). ). Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zum niederfrequenten Leistungscluster, der lediglich eine visuelle Verarbeitung widerspiegelt. Es wird angenommen, dass wiederholte Präsentationen eines visuellen Reizes zu einer Unterdrückung von Wiederholungen führen, was möglicherweise auf die Erkennung von alten gegenüber neuen Elementen zurückzuführen ist. Die Unterdrückung von Wiederholungen wird als verringerte Hippocampus-Blutsauerstoffspiegel-abhängige (BOLD) Aktivität gemessen14,15 und in Hippocampus-invasiven Elektroenzephalographiedaten (iEEG) wurde sie als verringerte Gamma- und erhöhte Alpha-Leistung (10–15 Hz) mit der Wiederholungszahl erfasst , die 600–1.200 ms nach der Reizpräsentation auftritt16. Vielmehr stützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass dieser frühe niederfrequente Leistungscluster zunimmt, wenn die Reiz-Paschmut-Assoziation erlernt wird.

Als nächstes führten wir eine Reihe von Kontrollanalysen durch, um die anatomische Spezifität des Niederfrequenz-Leistungsclusters für die dlHPC-Region weiter zu untersuchen. Wir fanden heraus, dass weder nicht-dorsolaterale Hippocampuskontakte (Abb. 1d und Extended Data Abb. 2) noch visuelle Bereiche (okzipital, mitteltemporal; Extended Data Abb. 3) im Niederfrequenz-Leistungscluster eine Zustandsspezifität aufweisen. Vielmehr variierte die rekrutierte zustandsspezifische Kraft in diesen Regionen in der spektrotemporalen Dynamik. Das Fehlen des Niederfrequenz-Leistungsclusters in visuellen Bereichen stützt die Annahme, dass dieser Cluster keine bloße generische visuelle Verarbeitung unterstützt. Beim Nicht-dlHPC lag die Zustandsspezifität in einem anderen Spitzenfrequenzbereich (ca. 7–12 Hz) und Zeitintervall (nach dem Cue, während des Fixierungskreuzes), und die Leistung in diesem Bereich war im geschmacksneutralen Zustand höher ( Erweiterte Daten Abb. 4 und 5). Es ist möglich, dass die im dlHPC beobachtete unmittelbare Reaktion die erlernte reizbelohnende Geschmacksassoziation widerspiegelt, wohingegen die späte Nicht-dlHPC-Reaktion die Erwartung einer bevorstehenden Lösungsbereitstellung oder die neuronale Dynamik widerspiegelt, die der Vorbereitung auf den Verzehr zugrunde liegt.

Als nächstes testeten wir die Spezifität des niederfrequenten Leistungsclusters für die Vorfreude auf ernährungsbezogene Belohnungen. Die Erwartung einer Belohnung in einem anderen Kontext löste nicht den zustandsspezifischen dlHPC-Niederfrequenz-Leistungscluster aus. Genauer gesagt führten visuelle Hinweise in einer anderen Aufgabe – dem Paradigma der Aufgabe zur Verzögerung monetärer Anreize 17 (ergänzende Abbildung 1b), die auf den Erhalt eines monetären Gewinns oder Verlusts hinweisen (Erwartung einer monetären Belohnung bzw. Erwartung eines monetären Verlusts) – im Tiefpunkt nicht zu einer erhöhten Leistung -Frequenzcluster im dlHPC im Vergleich zum Nullempfang (Gewinn gegenüber keinem Gewinn und Verlust gegenüber keinem Verlust) (Erweiterte Daten, Abb. 6 und 7). Wichtig ist, dass wir unter Verwendung dieser beiden Aufgabenparadigmen und der beiden Hippocampus-Unterteilungen (dlHPC und Nicht-dlHPC) eine doppelte Dissoziation gefunden haben, bei der zwei Aufgabenparadigmen unterschiedliche Verarbeitungsanforderungen an zwei dissoziierbare Teilnetzwerke innerhalb des menschlichen Hippocampus stellen. Insbesondere im Gegensatz zur nicht-dlHPC-Verarbeitung eines verzögerten Anstiegs der niederfrequenten Leistung für geschmacksneutrale Artikel im Paradigma der Anreizaufgabe für süßes Fett sind robuste und frühe Erhöhungen der niederfrequenten Leistung sowohl für die Erwartung eines Gewinns als auch eines Geldverlusts erforderlich Belohnung beobachtet wurden (Extended Data Abb. 8). Zusammengenommen sprechen diese Ergebnisse für die anatomische Spezifität des dlHPC als orexigenen Subnetzwerkknoten und für die Spezifität des niederfrequenten Leistungsclusters in dieser Region für die ernährungsbedingte Appetitverarbeitung.

Angesichts der Tatsache, dass die Traktographie nur eine indirekte Beurteilung von Zusammenhängen ermöglicht und die potenzielle monosynaptische Natur von Wechselwirkungen zwischen zwei Gehirnregionen nicht beurteilen kann18, führten wir Versuche zur direkten elektrischen Einzelimpulsstimulation bei einem menschlichen Teilnehmer mit seltenen, wenn überhaupt, Aufzeichnungen sowohl von LH als auch von LH durch Auf süßes Fett reagierende dlHPC-Elektroden (Abb. 2a, b). Spannungsabweichungen (oder evozierte Potentiale) werden typischerweise innerhalb von 100 ms nach Beginn der Stimulation beobachtet, wenn aus einer Region aufgezeichnet wird, die direkt mit der Stimulationsstelle verbunden ist19,20. Wir haben die evozierten Potentiale (1) gemessen, die im LH nach Stimulation eines Paares von auf süßes Fett reagierenden Elektroden im dlHPC aufgezeichnet wurden (Abb. 2c (links)) und (2), die in jeder der beiden auf süßes Fett reagierenden Elektroden aufgezeichnet wurden Elektroden im dlHPC nach Stimulation des Elektrodenpaars, das die LH-Elektrode enthielt (Abb. 2d, e (links)). Die Stimulationsparameter waren für alle Stimulationsversuche identisch (bipolar, biphasisch positiv, 0,5 Hz, 6 mA, Pulsbreite 200 μs, 49 Versuche, insgesamt 120 s). Wir stellten zunächst fest, dass es für jede der Stimulationsaufzeichnungsiterationen eine signifikante reproduzierbare Antwortform gab, und parametrisierten dann einzelne Versuche anhand des Gewichts der entdeckten Form und des Restrauschens (Abb. 2c – e), um die Dauer des Signifikanten zu berechnen Antworten und die mittleren Antwortgrößen – eine Metrik, die nicht auf länger anhaltende Antworten ausgerichtet ist (im Gegensatz zu Methoden, die den quadratischen Mittelwert verwenden)21. Nach Stimulationsimpulsen an die auf süßes Fett reagierenden dlHPC-Elektroden beobachteten wir evozierte Potentiale, die durch eine schnelle, scharfe, negative Spannungsablenkung (~25 ms) und eine langsame Rückkehr zur Grundlinie gekennzeichnet waren, wobei die Gesamtdauer 0,88 s betrug einzelne Elektrode im LH-Bereich (Abb. 2c; siehe ergänzende Abb. 2 für rohe, gemeinsame Durchschnitts- und bipolare Referenzsignale aus Einzelversuchssignalen). Ähnliche Stimulationsimpulse, die die LH-Bereichselektrode umfassten, lösten auch evozierte Potentiale aus, die durch eine frühe positive Ablenkung gefolgt von einer negativen Ablenkung und einer Rückkehr zur Grundlinie gekennzeichnet waren, wobei die Gesamtdauer 0,27–0,29 s betrug und in den beiden Elektroden im dlHPC aufgezeichnet wurde (Abb. 2d, e; siehe ergänzende Abbildung 3 für rohe, gemeinsame Durchschnitts- und bipolare Referenzsignale aus Einzelversuchssignalen).

a, Erhöhte mittlere Z-Score-Niederfrequenz-Clusterleistung im dlHPC (zwei Kanäle; oben und unten; umrandet durch rote und dunkelblaue Kreise) während der Erwartung von süßem Fett im Vergleich zu geschmacksneutralen Produkten eines Teilnehmers mit implantierten Elektroden sowohl der dlHPC- als auch der LH-Bereich (P = 0,037 (oben) und P = 0,009 (unten), ungepaarte einseitige Permutationstests, 1.000 Permutationen). Bei den Daten handelt es sich um Mittelwerte ± SEM aller Versuche in jedem Kanal (n = 33 Versuche pro Bedingung (oben) und n = 33 bzw. n = 30 Versuche für die Bedingungen „geschmacksneutral“ und „süßes Fett“ (unten)). b, Die anatomische Lage der dlHPC-Elektroden (gelbes Volumen) und der LH-Bereichselektroden (blaues Volumen), die in den Versuchen zur elektrischen Einzelimpulsstimulation verwendet wurden. Wir haben einzelne Versuche parametrisiert und die Reaktionsdauer und -stärke zwischen LH und dlHPC quantifiziert. c: Elektrische Stimulation (Stim) wurde über das Elektrodenpaar (die gleichen Elektroden wie in a) im dlHPC abgegeben und löste evozierte Potentiale in der orange umrandeten LH-Aufzeichnungselektrode (Rec) aus. Die extrahierten Formen der evozierten Potentiale (Mitte; schwarze Linie mit grüner Hervorhebung) zeigten anfänglich scharfe Reaktionen, die durch eine mittlere Stärke von 43,68 μV √s gekennzeichnet waren. SNR, Signal-Rausch-Verhältnis. d,e: Der LH-Bereich erhielt auch eine elektrische Stimulation, die evozierte Potentiale in den beiden aufzeichnenden dlHPC-Elektroden hervorrief, die auf süßes Fett reagierten, die in roten und dunkelblauen Kreisen umrandet sind (die gleichen Elektroden wie in a). d, Die extrahierten Formen der evozierten Potentiale zeigten Reaktionen mit einer mittleren Antwortgröße von 46,78 μV √s in der dlHPC-Elektrode (rot umrandet). e: Die andere dlHPC-Elektrode hatte, wahrscheinlich aufgrund ihrer Position, eine niedrigere mittlere Antwortgröße. *P < 0,05. 3D-Volumina wurden mit DSI Studio (v.2022; öffentlich verfügbar unter https://dsi-studio.labsolver.org/) gerendert.

Quelldaten

Die extrahierten Formen zeigten signifikante Reaktionen in beiden experimentellen Richtungen (d. h. Aufzeichnung im LH mit dlHPC-Stimulation und umgekehrt). Die mittleren Antwortgrößen waren zwischen der LH-Elektrode und einer der dlHPC-Elektroden ähnlich (43,68 bzw. 46,78 μV √s). Obwohl wir auch bei der anderen dlHPC-Elektrode eine signifikante Reaktion verzeichneten, war diese von geringerer Stärke (18,84 μV √s); Die Aufzeichnungen dieser Elektrode wurden jedoch möglicherweise durch ihre Position an der lateralen dlHPC-Grenze neben dem Vorderhorn des lateralen Ventrikels beeinflusst (Abb. 2b). Dies kann zumindest teilweise auch dafür verantwortlich sein, dass die Aufzeichnungen dieser Elektrode im Vergleich zu den Aufzeichnungen der LH-Elektrode (1,59) und der ersten dlHPC-Elektrode (1,99) ein niedrigeres mittleres Signal-Rausch-Verhältnis (1,07) aufweisen. Diese schnell evozierten Potentiale, die in beiden Regionen nach der Stimulation der anderen aufgezeichnet wurden, weisen auf das Vorhandensein direkter Schaltkreiswechselwirkungen zwischen ihnen hin, die bidirektional sein können.

Da es sich bei MCH um ein orexigenes Neuropeptid handelt, das im LH-Bereich produziert wird und eine gut beschriebene Rolle bei der Appetitverarbeitung spielt5,10,11, testeten wir als nächstes die MCH+-Projektionen in der dlHPC-Subregion. Zu diesem Zweck nutzten wir eine weitere seltene Gelegenheit, die eine postmortale Probe menschlichen Gewebes für die immunmarkierungsfähige 3D-Bildgebung lösungsmittelfreier Organe (iDISCO) bietet (Abb. 3a (links)). Diese Technik ermöglichte eine 3D-Immunfärbung und Visualisierung von Axonprojektionen, die spezifische Peptide in Gewebequadern tragen, wohingegen herkömmliche Techniken bei der Visualisierung von Axonen, die histologische Schnitte schneiden, nur begrenzt möglich wären22.

a, Darstellung einer postmortalen menschlichen Probe (links) des Hippocampus und des dlHPC-Abschnitts (Mitte), die für das iDISCO-Gehirnreinigungsverfahren (rechts) ausgewählt wurde. b: Der von iDISCO freigegebene Abschnitt (grün) wurde dem Gruppendurchschnitt dlHPC (gelb) überlagert, der auf der Grundlage seiner höheren Anzahl an LH-Stromlinien definiert wurde. c: Die Färbung für MCH+ und Alexa Fluor 647 wird in Rot und die Autofluoreszenz in Grün innerhalb des dlHPC-Hotspots angezeigt (hohe Stromlinienwahrscheinlichkeit im LH-Bereich). Das Bild wurde mittels Lichtblattmikroskopie (UltraMicroscope II) aufgenommen. Maßstabsbalken, 100 μm. Die 3D-Visualisierung wird im Zusatzvideo 1 gezeigt. Dieses 3D-Histologie-Experiment konnte nicht unabhängig wiederholt werden, da nur eine einzige Probe des menschlichen dlHPC für die 3D-Histologie-Experimente an unserer Einrichtung verfügbar war. Wir betrachteten diese Daten daher nur als einmalige Gelegenheit für einen Grundsatznachweis und testeten die Machbarkeit der direkten Visualisierung von MCH+-LH-Projektionen mit 3D-Histologie (für die Tests beim Menschen fehlten).

Zuerst identifizierten wir manuell die Position unserer Probe in einem entsprechenden koronalen Schnitt im hochauflösenden MNI 09c-Vorlagenhirn (Extended Data Abb. 9). Zweitens extrahierten wir einen repräsentativen dorsolateralen Abschnitt, der die dlHPC-Subregion im Schablonenhirn umfasste (Abb. 3a (Mitte)). Dieser Abschnitt wurde dann gemäß dem iDISCO-Gehirnreinigungsverfahren (Abb. 3a (rechts)) mit Färbung auf MCH (und Alexa Fluor 647) verarbeitet. Drittens wurde der gereinigte und gefärbte Abschnitt erneut manuell mit der zusätzlichen Überlagerung der durch Traktographie identifizierten dlHPC-Unterregion auf den entsprechenden koronalen Schnitt des hochauflösenden MNI 09c-Schablonenhirns gelegt (Abb. 3b). Wir fanden heraus, dass der dlHPC-Abschnitt MCH+-orexigene Projektionen enthielt, die mithilfe der gehirnklärenden 3D-Histologie visualisiert wurden (Abb. 3c und Zusatzvideo 1).

Bilddaten einer Kohorte menschlicher Personen, die zu Essattacken neigen (n = 34, weiblich), wurden in übergewichtige/fettleibige (Body-Mass-Index (BMI) ≥ 25 m2 kg−1; n = 17) und magere (BMI < 25 m2 kg−1, n = 17) Gruppen. Wir haben in dieser Kohorte bestätigt, dass das dlHPC den LH-dlHPC-Knoten enthielt, der zuvor durch LH-Stromlinien definiert wurde, indem wir unsere interessierenden normativen Hippocampus-Subregionen und das atlasbasierte LH gemeinsam mit Bildern dieser menschlichen Teilnehmer registrierten (Abb. 4a). Ähnlich wie bei der oben beschriebenen normativen Kohorte (Abb. 1a) fanden wir in den linken (t = –4,585, P = 0,00006) und rechten (t = –3,609, P = 0,00097) dlHPC-Voxeln deutlich höhere normalisierte Anzahlen von LH-Stromlinien Diese Kohorte wurde mit den Hippocampus-Voxeln außerhalb des dlHPC (d. h. Nicht-DLHPC-Hippocampus-Voxeln) verglichen (Abb. 4b).

a, Regionen von Interesse, die im natürlichen Raum eines beispielhaften Individuums in der Essattacken-Kohorte mitregistriert sind: dlHPC (gelb), Nicht-dlHPC (rot) und LH (blau; adaptiert aus dem CIT168 Subcortical In Vivo Probabilistic Atlas). b, Analyse der Relevanz von Hippocampus-Subregionen in der Binge-Eating-Kohorte. Signifikant höhere normalisierte Stromlinienzahlen wurden zwischen dem linken (L) dlHPC (t = −4,585, P = 0,00006, zweiseitiger t-Test) und dem rechten (R) dlHPC (t = −3,609, P = 0,00097, zwei) beobachtet -seitiger t-Test) im Vergleich zum Nicht-dlHPC in der Gesamtkohorte. n = 34 Teilnehmer, wobei 2 Unterregionen in jeder Hemisphäre analysiert wurden. Für die verbleibenden Analysen wurde die Gesamtkohorte in zwei Gruppen eingeteilt: schlank (n = 17) und übergewichtig/fettleibig (n = 17). c, rsFC zwischen dlHPC und LH war in der übergewichtigen/fettleibigen Gruppe im Vergleich zur mageren Gruppe verringert (t = 2,51, P = 0,018, zweiseitiger t-Test). d: Der strukturelle CI zwischen dem linken dlHPC und LH war in der übergewichtigen/fettleibigen Gruppe im Vergleich zur mageren Gruppe signifikant verringert (t = 2,13, P = 0,042, zweiseitiger t-Test). Es wurden keine signifikanten Unterschiede (t = 1,07, P = 0,295, zweiseitiger t-Test) im strukturellen CI zwischen dem rechten dlHPC und LH gefunden (siehe ergänzende Abbildung 4 für einzelne Teilnehmerdatenpunkte für b – d). NS, nicht signifikant. *P < 0,05; ***P < 0,001. Für die Boxplots in b und d zeigt die Mittellinie den Median, die Boxgrenzen zeigen das 25. bis 75. Perzentil und die Whiskers zeigen die minimalen bis maximalen Werte.

Quelldaten

Als nächstes untersuchten wir, ob sich die strukturelle und funktionelle Konnektivität des LH-dlHPC-Kreislaufs zwischen der übergewichtigen/fettleibigen und der schlanken Gruppe unterscheidet. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Fehlregulation dieses Kreislaufs insbesondere in einer Population mit gestörter Appetitverarbeitung, die sich in einem Verlust der Esskontrolle äußern kann (d. h. bei Personen, die zu Essattacken neigen), in direktem Zusammenhang mit Übergewicht stehen könnte23,24. Diese Untersuchung war hier nur möglich, weil wir sicherstellen konnten, dass die Vergleiche zwischen Gruppen mit ähnlichen demografischen Merkmalen und Mustern von Essstörungen durchgeführt wurden (Ergänzungstabelle 3). Wir fanden heraus, dass die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand (rsFC) zwischen dem dlHPC- und dem LH-Bereich bei übergewichtigen/fettleibigen Teilnehmern im Vergleich zu schlanken Teilnehmern signifikant verringert war (t = 2,51, P = 0,018; Abb. 4c). Der probabilistische Traktographie-basierte strukturelle Konnektivitätsindex (CI) zwischen dem dlHPC und dem LH-Bereich war in den adipösen/übergewichtigen Gruppen im Vergleich zu den mageren Gruppen ebenfalls signifikant verringert (t = 2,13, P = 0,042), rechts jedoch nicht (t). = 1,07, P = 0,295) Halbkugeln (Abb. 4d). Wir haben bestätigt, dass diese Konnektivitätsergebnisse spezifisch für die dlHPC-Subregion waren, indem wir eine ähnliche Analyse zwischen den nicht-dlHPC-Hippocampus-Voxeln und dem LH-Bereich durchgeführt haben. Zwischen der übergewichtigen/fettleibigen und der mageren Gruppe wurden keine Unterschiede im LH-Nicht-dlHPC- oder LH-gesamten Hippocampus-Struktur-CI oder rsFC beobachtet (Erweiterte Daten, Abb. 10 und Ergänzungstabelle 4 (einschließlich rsFC zwischen LH- und Kontrollregionen)).

Da wir letztendlich am gesamten multivariaten Muster dieser funktionellen und strukturellen Schaltkreisveränderungen interessiert waren, haben wir ein multivariates logistisches Regressionsmodell angepasst, das sowohl Neuroimaging als auch Verhaltensvariablen (Methoden; die Variablen sind in der Ergänzungstabelle 3 aufgeführt) umfasste, um vorherzusagen, ob ein Teilnehmer gehört zur Gruppe der Übergewichtigen/Fettleibigen oder Schlanken. Mithilfe der Rückwärtseliminierung identifizierten wir LH-dlHPC rsFC (β = −9,886, P = 0,044) und LH-left dlHPC CI (β = −14,676, P = 0,037) als die einzigen unabhängigen Prädiktoren für Fettleibigkeit mit einem Varianzinflationsfaktor ( VIF) von 1,32 (VIF < 2,5 deutet auf eine vernachlässigbare Kollinearität zwischen Variablen hin). Solche Erkenntnisse deuten darüber hinaus darauf hin, dass dieser Kreislauf mit Fettleibigkeit verbunden ist, die mit einem dysregulierten Essverhalten einhergeht.

Als Verarbeitungszentrum höherer Ordnung, das an der Integration externer und interner Reize beteiligt ist, ist der Hippocampus einzigartig als wichtiger Knotenpunkt für die orexigene Appetitverarbeitung1,2,25. Hier haben wir das orexigene Subnetzwerk im menschlichen Hippocampus charakterisiert. Strukturell konvergieren die LH-Stromlinien im dorsolateralen Teil des Hippocampus (d. h. im dlHPC); Verbindungen zwischen LH und dlHPC wurden durch Einzelimpulsstimulation des dlHPC weiter validiert, was zu scharfen und schnellen Spannungsablenkungen im LH-Bereich führte. Diese Hippocampus-Subregion enthält MCH+-Projektionen, die vermutlich vom LH-Soma5 abgeleitet sind. Funktionell zeigt der dlHPC während der Erwartung einer kalorienreichen, süßen Fettlösung spezifische Feldpotentialreaktionen. Schließlich ist der LH-dlHPC-Kreislauf bei Patienten mit Adipositas gestört, die mit dysregulierten Essgewohnheiten einhergehen.

Die Untersuchung eines neuronalen Schaltkreises, der der Appetitverarbeitung bei lebenden Menschen zugrunde liegt, stellt besondere Herausforderungen dar und stützt sich bisher hauptsächlich auf funktionelle MRT (fMRT) und nicht-invasive Elektrophysiologie26,27. Seit über zwei Jahrzehnten werden jedoch In-vivo-Strukturuntersuchungen menschlicher Gehirnschaltkreise durch die Diffusions-MRT-basierte Traktographie ermöglicht28. Die Haupteinschränkung der Traktographie besteht darin, dass sie anfällig für falsch positive und negative Ergebnisse sein kann und möglicherweise auch keine Unterscheidung zwischen afferenten und efferenten Projektionen ermöglicht29. Dennoch können die Ergebnisse der Traktographie durch die direkte Befragung von Schaltkreisen mit (1) stimulationsinduzierten evozierten Potentialen30 und (2) postmortaler 3D-Histologie zur Gehirnklärung18 gestützt werden. Hier verwendeten wir hochauflösende Diffusions-MRT, um die Hippocampus-Subregion zu definieren, in der die LH-Stromlinien dichter besiedelt sind (d. h. das dlHPC). Anschließend haben wir die beiden oben genannten Modalitäten auch einzeln parallel angewendet, um LH-Verbindungen innerhalb des dlHPC weiter zu untersuchen und zu charakterisieren. Bemerkenswert ist, dass die hier definierte menschliche dlHPC-Subregion sowohl den hinteren als auch den vorderen Teil des menschlichen Hippocampus umfasst; Wir gehen daher davon aus, dass es sich nicht um eine Analogie zur klassischen Unterteilung des dorsalen und ventralen Hippocampus bei Nagetieren handelt31.

Die Stimulation entweder des dlHPC oder des LH verursachte reproduzierbar schnelle und scharfe Spannungsausschläge in der anderen Region, was auf das Vorhandensein direkter Verbindungen zwischen ihnen hinweist19. Da unsere Schaltkreishypothesen auf einer Fülle früherer Tierstudienliteratur über eine vordefinierte Wechselwirkung zwischen LH und Hippocampus beruhten, verwendeten wir ein hypothesengesteuertes, vorab ausgewähltes Paradigma, um die Dynamik zwischen menschlichem LH und dlHPC20 zu untersuchen. Wir haben eine Technik verwendet, die eine Quantifizierung der Größe und Dauer evozierter Potentiale ohne eine voreingestellte Annahme ihrer Form und Gestalt in Bereichen ermöglicht, in denen die relativen Gewebe- zu Elektrodenpositionen und die Art der axonalen Projektionen noch nicht gut beschrieben sind21. Ähnliche Antwortgrößen wurden im LH nach dlHPC-Stimulation aufgezeichnet und umgekehrt. Wichtig ist, dass Reaktionen auf elektrische Stimulation nicht unbedingt den Richtungen axonaler Projektionen folgen, wie es klassischerweise bei der antidromen evozierten Potentialstimulation zu sehen ist, die im präfrontalen Kortex nach Stimulation des Nucleus subthalamicus aufgezeichnet wird, was den hyperdirekten Weg vom präfrontalen Kortex zum Nucleus subthalamicus widerspiegelt32, 33. Die Reaktionsformen unterschieden sich, einschließlich ihrer Latenz und Gesamtdauer, je nachdem, welcher Knoten stimuliert oder aufgezeichnet wurde, was möglicherweise auf die Einbeziehung späterer Änderungen der im LH aufgezeichneten lokalen Feldpotentiale sowie auf zytoarchitektonische Unterschiede zwischen den beiden Regionen und deren Position zurückzuführen ist der Elektrode im Hinblick auf das Gewebe20.

In einer postmortalen Hippocampusprobe verwendeten wir dann die iDISCO 3D-Histologie mit Immunfärbung für MCH – ein Neuropeptid, das an der Nahrungsaufnahme beteiligt ist und hauptsächlich im LH und seinen unmittelbaren Umgebungen synthetisiert wird5,10,11 –, um das Vorhandensein von Orexigenen weiter zu beurteilen und zu charakterisieren LH-Projektionen innerhalb der dlHPC-Subregion. Da uns für die 3D-Histologieexperimente nur eine einzige Probe des menschlichen dlHPC zur Verfügung stand, was die Verwendung mehrerer Färbungen in derselben Probe verhinderte, betrachteten wir diese Daten als einzigartige Gelegenheit für einen Grundsatznachweis und testeten die Machbarkeit einer direkten Visualisierung MCH+ LH-Projektionen mit 3D-Histologie (deren Tests beim Menschen fehlten). Unsere Ergebnisse lieferten zusätzliche Beweise für die Existenz solcher appetitanregender Projektionen im menschlichen dlHPC. Vor der 3D-Histologie und Immunmarkierung konnten wir die Leistung des Anti-MCH-Antikörpers, wie im ursprünglichen iDISCO-Artikel22 beschrieben, mit und ohne die sekundären Antikörper testen. Während eine strenge Quantifizierung der sichtbar gemachten MCH+-Färbung mehrere Proben mit vergleichbaren Abmessungen (und Antikörperpermeabilität) erfordern würde, hat der vorgestellte Ansatz das Potenzial, zumindest eine Richtungsabhängigkeit des identifizierten LH-dlHPC-Subnetzwerks zu bestimmen. Diese Schlussfolgerungen waren hier aufgrund des vorherigen Verständnisses des LH-Ursprungs von MCH+-Projektionen möglich, das eine Beurteilung der Direktionalität ermöglichte, was bei Untersuchungen auf der Grundlage menschlicher Schaltkreise selten möglich ist. Diese histologisch definierten LH-Projektionen innerhalb der dlHPC-Subregion geben Aufschluss über die Richtung der zuvor beschriebenen evozierten Potentiale, wobei die im LH-Bereich (nach dlHPC-Stimulation) aufgezeichneten Reaktionen wahrscheinlich zumindest teilweise antidrome Effekte der Stimulierung dieser Projektionen darstellen zuvor in verschiedenen Subnetzen beschrieben32. Wichtig ist, dass die durch die 3D-Histologie aufgedeckten Projektionen vom LH zum dlHPC nicht als die einzige Richtung der Verbindungen zwischen diesen beiden Regionen angesehen werden sollten. Tatsächlich wurde der entgegengesetzte Weg auch bei Nagetieren beschrieben, wobei eine starke Projektion vom Hippocampus zum LH auch an der Kontrolle der Nahrungsaufnahme beteiligt ist6,34.

Vergleichbar mit unserer Arbeit wurde das hier verwendete Süßfett-Paradigma auf fMRT-Studien angewendet, die eine erhöhte Aktivierung des Hippocampus als Reaktion auf Süßfettreize im Vergleich zu geschmacksneutralen Reizen zeigten35. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Aktivierung des Hippocampus als Reaktion auf Nahrungsreize nach intranasaler Insulinverabreichung verringert ist36. Obwohl diese Studien den menschlichen Hippocampus an der Schnittstelle von Energiehomöostase und Appetitverarbeitung platzieren, fehlt der fMRT und der nicht-invasiven Elektrophysiologie die zeitliche bzw. räumliche Auflösung, um die unterschiedliche Beteiligung der Hippocampus-Subregion aufzudecken. Darüber hinaus fehlen Berichte über die Hippocampus-Konnektivität, die dysreguliertem Essen und Fettleibigkeit zugrunde liegt, und es fehlen auffälligerweise Studien, die hypothalamische Eingaben beim Menschen untersuchen. Personen, die sich einer Gehirnkartierung mit intrakranieller Elektrophysiologie unterziehen, bieten eine einzigartige Gelegenheit, diese Einschränkungen bei der Abfrage spezifischer interessierender Regionen im Rahmen kontrollierter Tests wie einem Lebensmittelanreizparadigma zu überwinden12.

Die intrakranielle Elektrophysiologie dieser dlHPC-Subregion ergab einen zustandsspezifischen Leistungsanstieg im Niederfrequenzcluster. Die Leistung in diesem Bereich ließ sich nicht auf andere Gehirnbereiche oder andere visuelle Belohnungshinweise im Nicht-Fütterungsbereich übertragen. Dieser Frequenzbereich überschneidet sich mit Theta-Bereichen, markanten Rhythmen sowohl im Nagetier- als auch im menschlichen Hippocampus, die mnemonischen Prozessen zugeschrieben werden, einschließlich Gedächtniscodierung und -abruf37,38. Unser Befund einer erhöhten dlHPC-Leistung als Funktion der Versuchszahl für den Zustand „Süßes Fett“ legt nahe, dass die Leistung in diesem Bereich die Kodierung des Appetitwerts des Reizes unterstützen könnte. Niedrigere Frequenzen, einschließlich Theta, wurden auch in neokortikalen Bereichen beobachtet und stehen sowohl mit mnemonischen als auch kognitiven Kontrollprozessen in Verbindung39. Die allgegenwärtige Präsenz dieses Rhythmus in allen Bereichen und Verhaltenskontexten führte zu der Hypothese seiner allgemeineren Rolle, etwa der Vermittlung des Informationstransfers zwischen den rekrutierten Regionen und auf zeitlichen Ebenen, die mit einem bestimmten Verhaltenskontext verbunden sind40. Der Hippocampus ist ein Knoten höherer Ordnung und integriert im Süß-Fett-Paradigma wahrscheinlich multimodale Informationen aus dem linken und neokortikalen Bereich; Dieses Niederfrequenzprofil kann die Informationsübertragung zwischen dlHPC und LH vermitteln, um die Kombination von Cue-Informationen mit appetitlichen Eingaben vom LH zu erleichtern. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Patienten mit intrakraniellen Aufzeichnungen für Forschungsaufgaben und der begrenzten Zeit für solche Experimente konnten wir die potenzielle Auswirkung des Sättigungsniveaus auf diese Aufzeichnungen nicht direkt beurteilen, abgesehen von der Untersuchung der aufgabenbezogenen Änderungen des Energiezustands. Unser Bericht über einen niederfrequenten Leistungsanstieg in diesem Zeitfenster steht im Einklang mit einem Leistungsanstieg im gleichen Frequenzbereich bei Mäusen, die olfaktorischen süßen Fettreizen ausgesetzt waren, was einen Grad an Allgemeingültigkeit dieses Signals für die Vorfreude auf appetitliche Nahrungsmittel widerspiegelt, unabhängig von der sensorischen Modalität des Cues41.

Frühere Studien haben auch den menschlichen Hippocampus und Hypothalamus mit Essstörungen und Fettleibigkeit in Verbindung gebracht. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung der neuronalen Korrelate von dysreguliertem Essen im Zusammenhang mit dem Risiko von Fettleibigkeit bei Jugendlichen ergab, dass Essen ohne Hunger mit der Aktivität des Hippocampus verbunden ist42. Die Aktivierung des Hippocampus als Reaktion auf Nahrungsreize nahm bei Kindern mit Fettleibigkeit und dysreguliertem Essen zu (z. B. Essen im Widerspruch zu den homöostatischen Anforderungen)43. Eine andere Studie ergab, dass Teilnehmer, die ansprechende Nahrungsmittel mit einer vorherigen Anweisung zur Unterdrückung des Verlangens nach Nahrung ausgesetzt hatten, die Aktivierung im Hippocampus, neben anderen Regionen, die an der emotionalen Regulierung, Konditionierung und Motivation beteiligt sind, deutlich verringerten44. Andere Studien berichteten über eine Abnahme der Hippocampus-Aktivierung als Reaktion auf Lebensmittelbilder, die das Ausmaß des Schokoladenkonsums nach der Aufgabe vorhersagt, sowie über eine abnormale Hippocampus-Aktivierung während der Belohnungsverarbeitung bei Personen mit fehlreguliertem Essverhalten45,46. Zusätzlich zu den funktionellen und strukturellen Neuroimaging-Studien wurde auch über erhöhte Hippocampuskonzentrationen von Metaboliten (wie Kreatin und Phosphokreatin) bei übergewichtigen oder fettleibigen Personen berichtet, was möglicherweise auf BMI-bedingte Veränderungen der entzündlichen Zytokine und Adipokine im Hippocampus hinweist47 . In Bezug auf den Hypothalamus wurde in früheren Untersuchungen ein Zusammenhang zwischen MCH-Überexpression und Fettleibigkeit in Tiermodellen festgestellt10, und bildgebende Untersuchungen berichteten über eine erhöhte Aktivierung des Hypothalamus während einer Aufgabe, die eine hemmende Kontrolle erforderte, bei Personen mit fehlreguliertem Essverhalten48. Nur eine Studie hat über abnormale rsFC zwischen dem LH und mehreren Gehirnregionen bei Jugendlichen mit Übergewicht berichtet49; Während festgestellt wurde, dass der Hippocampus funktionell mit dem LH verbunden ist, wurde über die Beteiligung dieses Subnetzwerks an Fettleibigkeit nicht berichtet. Unsere Feststellung dieses Zusammenhangs ist jedoch wahrscheinlich auf die Identifizierung des dlHPC als interessierende Subregion zurückzuführen, da bei Einbeziehung von Hippocampus-Voxeln außerhalb des dlHPC keine Befunde einer verminderten LH-Hippocampus-Konnektivität im adipösen Zustand beobachtet wurden.

Die vorliegende Untersuchung liefert Beweise für eine verminderte rsFC und strukturelle Konnektivität zwischen LH und dlHPC bei weiblichen Personen, die fettleibig oder übergewichtig sind. Diese Ergebnisse traten erst nach der Definition des dlHPC als interessierende Subregion hervor, da unsere beiden Kohorten keine Unterschiede in der Konnektivität zwischen den Nicht-dlHPC-Voxeln (oder dem gesamten Hippocampus) und dem LH zeigten. Darüber hinaus stützt die Feststellung, dass funktionale und strukturelle Konnektivitätsmessungen signifikante Prädiktoren für die Zuordnung von Übergewicht/Adipositas gegenüber mageren Gruppen waren, die Annahme, dass der LH-dlHPC-Appetitverarbeitungsknoten im adipösen Zustand tatsächlich verändert ist. Wenn wir unsere Ergebnisse in den Kontext der oben besprochenen Berichte stellen, können die hier aufgedeckten strukturellen und funktionellen Anomalien im Zusammenhang mit dem MCH+-LH-dlHPC-Knoten Personen, die mit dysreguliertem Essverhalten zu kämpfen haben, für Fettleibigkeit prädisponieren. Unsere Analysen mit Kontrollregionen zeigten eine gewisse Spezifität der verringerten LH-dlHPC-Konnektivität in der übergewichtigen/fettleibigen Gruppe, im Gegensatz zu einem allgemeinen Effekt der Adipositas. Ungeachtet dessen sollten unsere Studienergebnisse einer verminderten LH-dlHPC-Konnektivität bei Personen, die im Zusammenhang mit Essattacken übergewichtig/fettleibig sind, mit Vorsicht interpretiert werden. Die Generalisierbarkeit dieser Ergebnisse außerhalb des Kontexts einer gestörten Appetitverarbeitung konnte in der Studienkohorte nicht beurteilt werden. Aus diesen Ergebnissen sollte auch nicht gefolgert werden, dass dieser Appetitverarbeitungskreislauf der einzige Teil eines großen Gehirnnetzwerks ist, das mit Fettleibigkeit verbunden ist. Diese Studie ergänzt stattdessen die bereits vorhandene Tierliteratur um menschliche Erkenntnisse, die den LH-dlHPC-Kreislauf bei der Appetitverarbeitung implizieren.

Es gibt einige bemerkenswerte Überlegungen zu dieser Studie. Erstens haben wir keine männlichen Personen oder Personen, die mit anderen Formen dysregulierter Essgewohnheiten zu kämpfen haben, in die Konnektivitätsanalysen einbezogen. Um sicherzustellen, dass die Ergebnisse nicht durch Geschlechts- oder Verhaltensunterschiede verfälscht werden, haben wir uns für die Verwendung einer homogenen, nur aus Frauen bestehenden Essattacken-Kohorte entschieden. Unsere elektrophysiologische Analyse ist jedoch nicht geschlechtsspezifisch. Zweitens kann aus unserem kortiko-subkortikalen Experiment zum evozierten Potential keine Direktionalität abgeleitet werden, da das beobachtete LH-Signal entweder durch retrograde Aktivität entlang der LH-Axone oder anterograde Aktivität entlang der dlHPC-Axone erklärt werden kann. Drittens können MCH+-Projektionen entweder vom LH oder seinen unmittelbar angrenzenden Strukturen, wie der Zona incerta5, stammen. Viertens hatten wir nur einen einzigen Fall mit gleichzeitigen intrakraniellen LH- und dlHPC-Elektroden für das Experiment mit kortiko-subkortikalen evozierten Potentialen und eine einzige Probe für die 3D-Histologie; Zusammengenommen boten uns diese komplementären Methoden jedoch die einzigartige Gelegenheit, diese Ansätze zu nutzen und gegenseitig zu validieren, um ein bestimmtes menschliches orexigenes Subnetzwerk zu untersuchen. Beachten Sie abschließend, dass intrakranielle elektrophysiologische Daten von Patienten mit Epilepsie erhoben werden. Epilepsie kann die LH-dlHPC-Dynamik verändern; Frühere Untersuchungen zeigen jedoch, dass bei Patienten mit Epilepsie normale physiologische Reaktionen außerhalb epileptischer elektrophysiologischer Ereignisse aufgezeichnet werden50. Unsere Analysepipeline folgt früheren Bemühungen zur Erkennung dieser Ereignisse und eliminiert alle Versuche mit mindestens einem Ereignis. Da die Pathophysiologie und die Herde der Epilepsie von Individuum zu Individuum variieren, begrenzen unsere Gruppenanalysen den Grad, in dem unterschiedliche pathologische Dynamiken auf Gruppenebene erhalten bleiben. Dies legt nahe, dass unsere Ergebnisse für Rückschlüsse auf die dlHPC-LH-Dynamik nützlich sind, eine zukünftige Validierung hinsichtlich der Generalisierbarkeit dieser Ergebnisse auf eine Nicht-Epilepsie-Kohorte jedoch erforderlich ist.

Insgesamt hat die Konvergenz der Modalitäten einen Schaltkreis aufgeklärt, der in einem krankheitsrelevanten Zustand gestört ist, und unser Verständnis darüber gefördert, wie spezifische Knoteninteraktionen im menschlichen Gehirn an Fettleibigkeit und damit verbundenen Essstörungen beteiligt sind.

Die MRT-Erfassungsparameter sind in der Ergänzungstabelle 2 zusammengefasst. Wir haben MRT-Daten aus zwei verschiedenen Kohorten einbezogen: (1) einen normativen Diffusions-MRT-Datensatz von 178 nicht verwandten Personen aus dem HCP, die sich einer ultrahochauflösenden Erfassung mit dem Magnetom 7T-MRT-Scanner (Siemens Medical) unterzogen haben Systeme) wurde aus dem öffentlich verfügbaren S1200 WashU-Minn-Ox HCP-Datensatz51,52,53 erhalten; (2) funktionelle Ruhezustands- und Diffusions-MRT-Daten von 37 weiblichen Personen, die zu Essattacken neigen und vom Stanford Eating Disorders Program mit einem 3T-MRT-Scanner (Discovery MR750, GE Healthcare) rekrutiert wurden. Bilddaten wurden mit öffentlich verfügbaren Methoden und benutzerdefinierten Skripten in Python v.3.6 analysiert, wie unten beschrieben.

fMRI-Scans im Ruhezustand aus der zu Essattacken neigenden Kohorte wurden mit fMRIPrep (v.1.2.3)54 vorverarbeitet. Kurz gesagt umfasste die Vorverarbeitung des Funktionsbildes das Entfernen des Schädels, die Co-Registrierung mit dem T1-Referenzbild sowie Korrekturen der Kopfbewegung und der Suszeptibilitätsverzerrung. Nach Entfernung instationärer Volumina und räumlicher Glättung mit einem isotropen Gaußschen Kernel mit 6 mm FWHM wurde ICA-AROMA verwendet, um bewegungsbezogene Rauschkomponenten im BOLD-Signal zu identifizieren55. Die rahmenweise Verschiebung (FD) und die quadratische Mittelwertvarianz über Voxel der zeitlichen Ableitung von Zeitverläufen (DVARS) wurden berechnet56,57. Drei Teilnehmer wurden aufgrund übermäßiger Bewegung ausgeschlossen, gemessen an (1) mittlerem FD > 0,2 mm; (2) mehr als 20 % der FD über 0,2 mm; oder (3) jeder FD > 5 mm (Ref. 58). Globale Signale wurden innerhalb der Liquor cerebrospinalis, der weißen Substanz, der grauen Substanz und den Masken des gesamten Gehirns extrahiert. XCP Engine v.1.0 wurde verwendet, um die vorverarbeitete BOLD-Ausgabe von fMRIPrep unter Verwendung der geschätzten Confound-Parameter58,59 zu entrauschen. Dazu gehörte die Herabsetzung und Entfernung aller linearen oder quadratischen Trends sowie die zeitliche Filterung mithilfe eines Butterworth-Bandpassfilters erster Ordnung (0,01–0,08 Hz). Auf diese vorläufigen Vorverarbeitungsschritte folgte dann eine verfälschte Regression der ICA-AROMA-Rauschkomponenten zusammen mit der mittleren weißen Substanz, der Liquor cerebrospinalis und den globalen Signalregressoren. Alle Regressoren wurden bandpassgefiltert, um den gleichen Frequenzbereich wie die Daten beizubehalten und frequenzabhängige Fehlanpassungen zu vermeiden59. Während eine Vorverarbeitung der Diffusions-MRT-Daten aus der zu Essattacken neigenden Kohorte durchgeführt wurde, um die Bilder für die probabilistische Traktographie mit der FSL-Suite vorzubereiten60,61, waren die normativen HCP-Diffusions-MRT-Daten bereits vorverarbeitet (mit der minimalen Vorverarbeitungspipeline). Die diffusionsgewichteten Bilder wurden mithilfe der Auflade- und Wirbelfunktionen auf Bewegung und geometrische Verzerrungen korrigiert, ähnlich wie in der Vorverarbeitungspipeline des HCP. Für jeden Teilnehmer wurden Diffusions- und T1-gewichtete Bilder mithilfe einer grenzenbasierten Registrierung gemeinsam registriert.

Mithilfe der probabilistischen Traktographie wurden die Verbindungen zwischen LH und Hippocampus untersucht. Die LH-Maske wurde anhand der Standardvorlage T1 MNI152 09c definiert, die vom CIT168 Subcortical In Vivo Probabilistic Atlas62 übernommen wurde, während die Hippocampus-Maske mithilfe des Harvard-Oxford Brain Atlas definiert wurde. Die Co-Registrierung wurde mithilfe von Advanced Normalization Tools (ANTs, v.2.1.0) durchgeführt und bestand aus zwei aufeinanderfolgenden Schritten der linearen und nichtlinearen Registrierung zwischen dem Gehirn des Individuums und dem MNI-Gehirn. In einem dritten Schritt wurden die MNI-definierten Interessenbereiche im Raum des Individuums registriert. Die bayesianische Schätzung der Diffusionsparameter von FSL, die mithilfe von Abtasttechniken (BEDPOSTX) erhalten wurde, wurde verwendet, um eine Monte-Carlo-Probenahme der Wahrscheinlichkeitsverteilung der Diffusionsparameter an jedem Voxel durchzuführen, wobei bis zu drei sich kreuzende Faserrichtungen innerhalb eines Voxels berücksichtigt wurden63. Die Faserverfolgung wurde mit Probtrackx2 von FSL durchgeführt, wobei die Entfernungskorrektur und jedes Hippocampus-Voxel als Seed und das LH als Ziel verwendet wurden64. Insgesamt 5.000 Seed-Punkte wurden verwendet, um Stromlinien aus jedem Seed-Voxel zu generieren, und nur die Stromlinien, die das Ziel erreichten, wurden für die weitere Analyse beibehalten. Die Ergebnisse von Probtrackx werden in einer Karte mit „Streamline-Wahrscheinlichkeit“ und „Waytotal“ zusammengefasst, die die Wahrscheinlichkeit darstellt, dass jedes Seed-Voxel das Ziel erreicht, bzw. die Gesamtzahl der Streamlines von einem bestimmten Seed, die das Ziel erreicht haben. Die Stärke der Verbindungen zwischen Samen und Ziel wurde als Traktographie-CI berechnet, wie in einer früheren Studie unter Verwendung der folgenden Formel definiert: log[waytotal]/log[5.000 × Vseed] (Lit. 65). Die aus der Traktographie resultierende Wegsumme wurde logarithmisch transformiert und durch das logarithmisch transformierte Produkt der erzeugten Probenstromlinien in jedem Seed-Voxel (5.000) und der Anzahl der Voxel in der jeweiligen Seed-Maske (Vseed) dividiert. Die logarithmische Transformation erhöhte die Wahrscheinlichkeit, den Normalzustand zu erreichen, was mit dem Shapiro-Wilk-Test66 getestet wurde.

Mithilfe der Traktographie wurde für alle 178 Teilnehmer aus dem normativen HCP-Datensatz eine Wahrscheinlichkeitskarte erstellt, die auf der Stromlinienwahrscheinlichkeit jedes Hippocampus-Voxels zum LH basiert. Die Streamline-Wahrscheinlichkeitskarte jedes Teilnehmers zum LH wurde in den Standard-MNI-09c-Raum transformiert, sodass sie gemittelt und zu einer normativ gewichteten durchschnittlichen Gruppenkarte der Streamline-Wahrscheinlichkeit zwischen dem Hippocampusbereich und dem LH für die 178 HCP-Individuen verkettet werden konnte. Wir haben diese Analyse durchgeführt, um die Hippocampus-Subregionen in den normativen HCP-Daten zu definieren und diese Subregionen dann auf die zu Essattacken neigende Kohorte angewendet. Anschließend haben wir k-means verwendet, um Gruppendurchschnitts-Hippocampus-Streamline-Wahrscheinlichkeitskarten zu segmentieren. Diese hypothesenfreie Methode verwendet aufeinanderfolgende Iterationen, um jedes Voxel einem von zwei Clustern zuzuordnen, ohne dass externe räumliche Einschränkungen angewendet werden müssen. Bei großen Intervoxel-Ähnlichkeiten in der Stromlinienanzahl identifiziert der Algorithmus keine zwei unterschiedlichen Cluster. Die resultierenden Cluster stellten normative Hippocampus-Subregionen dar, basierend auf ihrer Konnektivität zum LH im Standard-MNI-09c-Raum. Schließlich haben wir die normativen Cluster mit den MRT-Bildern unserer Teilnehmer, denen Tiefenelektroden implantiert wurden, sowie der Mitglieder der Binge-Eating-Kohorte gemeinsam registriert.

Die Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki eingeholt und von der institutionellen Ethikkommission genehmigt. Einschlusskriterium für diese Studie war das Vorhandensein mindestens einer Hippocampus-Tiefenelektrode. Den Teilnehmern (n = 9; Ergänzungstabelle 1) wurden chirurgisch Tiefenelektroden zur neurochirurgischen Epilepsieüberwachung implantiert. Der Ort der Elektrodenimplantation wurde ausschließlich auf der Grundlage klinischer Bedürfnisse bestimmt und war daher von Teilnehmer zu Teilnehmer unterschiedlich. Alle Patienten gaben eine individuelle Einverständniserklärung (einschließlich der Veröffentlichung nicht identifizierter demografischer und klinischer Daten) ab, die vom Institutional Review Board der Stanford University (IRB-11354) genehmigt wurde. Von den 9 Teilnehmern hatten 8 Teilnehmer auch Elektroden in Regionen, die speziell in Kontrollanalysen einbezogen wurden: 8 Teilnehmer mit Elektroden im mittleren Temporalgyrus und 2 Teilnehmer mit Elektroden im Hinterhauptslappen. Datenerfassungsverfahren wurden bereits zuvor beschrieben12. Kurz gesagt, die neuronale Aktivität wurde mit 1.024 Hz von AdTech-Elektroden abgetastet, während die Teilnehmer zwei verschiedene Aufgaben ausführten – die computergestützten Paradigmen „Anreiz für süßes Fett“ und „Verzögerung des finanziellen Anreizes“ (ergänzende Abbildung 1). Das Anreizparadigma für süßes Fett, auch bekannt als Milkshake-Aufgabe67, war ursprünglich eine fMRT-Aufgabe, die wir zuvor für intrakranielle elektrografische Aufzeichnungen der angeregten Erwartung und des Konsums einer süßen Fettlösung und einer geschmacksneutralen Lösung angepasst hatten12,68. Jeder Versuch in diesem Paradigma begann mit einem 2-sekündigen Fixationskreuz, das auf einem Computerbildschirm angezeigt wurde – dieser Zeitraum wird als Prästimuluszeitraum bezeichnet. Darauf folgte eine 1-sekündige Präsentation eines Bildes eines Glases Wasser oder Milchshake, das als Hinweis dafür diente, dass die Lösung anschließend über ein Mundstück dem Teilnehmer zum Verzehr verabreicht wurde. Bevor die Lösung abgegeben wurde, wurde ein 2-Sekunden-Bild eines Fixierungskreuzes betrachtet. Die 1-sekündige Präsentation der zu liefernden Lösung und diese 2-sekündige Fixierungskreuzperiode werden als Antizipationsperiode (3 s) bezeichnet. Auf den Vorlaufzeitraum folgt ein Empfangs-/Verbrauchszeitraum von 5 Sekunden, bestehend aus einem Lösungsabgabezeitraum von 3 Sekunden, gefolgt von einem Lösungsverbrauchszeitraum von 2 Sekunden. Versuche mit süßem Fett und geschmacksneutralem Zustand wurden in zufälliger Reihenfolge präsentiert, wobei insgesamt 80 bis 100 Versuche gleichmäßig auf die Bedingungen mit süßem Fett und geschmacksneutralem Geschmack aufgeteilt waren. Nach Abschluss der Aufgabe wurden die Teilnehmer gebeten, auf einer Likert-Skala von 1 bis 10 die Qualität der süßen Fettlösung (Likert-Skala 1–10) zu bewerten und welche Lösung (süßes Fett versus geschmacksneutral) sie bevorzugten. Die zweite Aufgabe, das Paradigma der Verzögerung der monetären Anreize, war ursprünglich ebenfalls eine fMRT-Aufgabe17, die wir für intrakranielle elektrografische Aufzeichnungen der Vorwegnahme und des Erhalts einer finanziellen Belohnung angepasst haben. Jeder Versuch in diesem Paradigma hat eine Gesamtdauer von 10 s. Die Versuche begannen mit einem 2-sekündigen Fixationskreuz, das auf einem Computerbildschirm angezeigt wurde (Prästimulusperiode). Darauf folgte eine 2-sekündige Präsentation eines Bildes, das das Ergebnis eines nachfolgenden Tastendrucks als entweder monetären Gewinn (+5 US-Dollar, +1 US-Dollar), Fehlen eines monetären Gewinns (+0 US-Dollar, als Null-Gewinn bezeichnet) oder Geldverlust (-5 US-Dollar, -1 US-Dollar) oder Fehlen eines Geldverlusts (-0 US-Dollar, als Nullverlust bezeichnet). Auf den Hinweis folgt dann eine 2-sekündige Anzeige eines Fixationskreuzbildes. Das Zielbild wird kurzzeitig innerhalb eines 2-Sekunden-Intervalls angezeigt und fordert den Teilnehmer zum Drücken einer Taste auf. Nach dem Drücken der Taste erfolgt 2 Sekunden lang eine Rückmeldung, die Verstärkung, Verlust oder das Fehlen von Verstärkung oder Verlust anzeigt. Gewinn- und Verlustversuche wurden in zufälliger Reihenfolge präsentiert und gleichmäßig auf alle Versuchsbedingungen verteilt. Die Gesamtzahl der Versuche schwankte aus Zeitgründen zwischen 60 und 100 Versuchen.

Der präoperative MRT-Scan wurde zusammen mit dem postoperativen Computertomographie-Scan zur Elektrodenvisualisierung und -lokalisierung registriert, wie zuvor beschrieben50. Anschließend wurden die Positionen der Tiefenelektroden im medialen Temporallappen von einem Gutachter mit Fachkenntnissen in der Anatomie und Neuroimaging des medialen Temporallappens (DANB) untersucht. Für die weitere Auswertung wurden Elektroden ausgewählt, die in direktem Kontakt mit dem Hippocampusbereich stehen. Als nächstes haben wir die normativen Hippocampus-Cluster (d. h. dlHPC und Nicht-dlHPC), die wir zuvor im Standard-MNI09c-Vorlagenhirn definiert hatten, für den nativen Raum jedes Teilnehmers gemeinsam registriert (Abb. 1e). Alle Hippocampus-Elektroden (n = 54) wurden danach gekennzeichnet, ob sie in direktem Kontakt mit dlHPC standen oder nicht (d. h. Nicht-dlHPC). Diese Lokalisierung wurde vor der Zeit-Frequenz-Analyse durchgeführt.

Elektrophysiologische Daten wurden auf 1.000 Hz heruntergesampelt, für 60 Hz und die 2.–3. Harmonische kerbgefiltert und in FieldTrip wie zuvor beschrieben auf den Laplace-Operator neu referenziert12,68. Artefaktzeitpunkte wurden als Spannungswerte definiert, die größer oder kleiner als das mittlere Signal aller verketteten 10-s-Versuche waren und vom selben Kanal plus vier Vielfache seiner Standardabweichung aufgezeichnet wurden. Jeder Versuch mit mindestens einem erkannten Artefaktzeitpunkt wurde ausgeschlossen. Die Zeit-Frequenz-Analyse wurde mithilfe der Wavelet-Toolbox in MATLAB implementiert. Es gibt drei Eingabeparameter: (1) Mindestfrequenz, eingestellt auf 3; (2) maximale Frequenz, eingestellt auf 250; und (3) NumVoices, eingestellt auf 32. Die Toolbox generiert „Skalen“ auf der Grundlage des gewünschten Frequenzbereichs (definiert durch minimale bis maximale Frequenzen), die dann in Frequenzen abgebildet werden. Der Versuchsvektor, der Skalenvektor und „Morl“ sind Eingaben für die cwtft-Funktion in MATLAB, die die Wavelets und die Leistungsextraktion generiert. Wavelets wurden zunächst an Ground-Truth-Daten mit bekannten spektralen Eigenschaften getestet, bevor sie für experimentelle Daten verwendet wurden.

Die momentanen Leistungswerte der Versuche wurden auf die Leistung bei derselben Frequenz und demselben Kanal während der 1-sekündigen Prästimulusperiode über alle Versuche unter derselben Bedingung normiert (zustandsspezifische Prästimulus-Normalisierung). Die Prästimulusdauer jedes Versuchs mit mindestens einem erkannten Artefaktzeitpunkt wurde aus der Normalisierungsverteilung ausgeschlossen (siehe vorheriger Abschnitt). Die zustandsspezifische Prästimulus-Normalisierung wurde verwendet, um mögliche Unterschiede in der Grundleistung vor der Reizpräsentation zu berücksichtigen. Die Ergebnisse wurden mithilfe einer alternativen Normalisierungsmethode reproduziert, bei der die Leistungswerte relativ zur Leistungsverteilung in derselben Frequenz und demselben Kanal während der gesamten Aufzeichnung normalisiert wurden.

Spektralanalysen konzentrierten sich in erster Linie auf den Erwartungszeitraum (1 s Cue und 2 s Post-Cue-Fixierung für das Sweet-Fat-Anreizparadigma oder 2 s Cue und 2 s Post-Cue-Fixierung für das monetäre Anreizverzögerungsparadigma). Statistische Unterschiede in der Zeit-Frequenz-Leistung zwischen den Bedingungen wurden mithilfe von Cluster-basierten Permutationstests berechnet69. Kurz gesagt beinhaltete dies die Berechnung einer t-Statistik in jedem Zeit-Frequenz-Voxel zwischen den beiden Bedingungen (süßes Fett versus geschmacksneutral) und so die beobachtete t-Karte zu erstellen. Die Verteilung für jedes Voxel wurde durch Zusammenfassen der Zeit-Frequenz-Karten aller Kanäle und Einzelpersonen generiert (Versuche wurden gemittelt, um eine einzelne Karte pro Kanal zu erstellen). Die beobachtete T-Karte wurde dann mit einer Nullverteilung (gemischte Zustandsbezeichnungen) von T-Karten verglichen, die über 1.000 gepaarte Permutationen generiert wurden. Der AP-Wert für jedes Voxel wurde durch Vergleich des beobachteten mit dem Null-t-Wert im gleichen Zeit-Frequenz-Voxel erhalten, wodurch eine P-Karte erstellt wurde. Cluster benachbarter Voxel mit einem P < 0,05 wurden identifiziert und mit der Clustergröße der Nullverteilung verglichen. Beobachtete Cluster mit Größen über dem 95. Perzentil der Cluster aus der Nullverteilung wurden nach Korrektur für mehrere Vergleiche als signifikant angesehen.

Wie zuvor beschrieben führten wir Einzelimpulsstimulationen im Ruhezustand mit einem intrakraniellen elektrischen Wellenformgenerator und einer Schaltbox30,70 (MS-120BK-EEG und PE-210AK, Nihon Kohden) durch. Die elektrische Stimulation erfolgte über benachbarte Elektrodenpaare in zweiphasigen Impulsen (6 mA; 200 μs pro Phase, 49 Versuche) bei einer Frequenz von 0,5 Hz für insgesamt 120 s. Wir haben elektrische Potenziale als Reaktion auf die Stimulation mit einem Video-EEG-Überwachungssystem mit einer Abtastrate von 2.000 Hz (Version WEE-1200, Nihon Kohden) gemessen. Wir haben die Einzelimpulsstimulationsdaten mithilfe benutzerdefinierter Skripte in MATLAB v.2020b analysiert. Wir haben zunächst einen Hochpass-Butterworth-Filter (1 Hz) angewendet, um langsam variierende Effekte auszuschließen, und segmentierte Zeitreihen evozierter Reaktionen aus Aufzeichnungskanälen in Epochen von 2.500 ms, die bis zum Einsetzen des Reizes zeitlich begrenzt waren (500 ms vor dem Reiz und 2.000 ms nach dem Reiz). Anschließend haben wir die Daten erneut auf das gemeinsame Durchschnittssignal bezogen und dabei stimulierte Kanäle, Kanäle mit Artefakten und Kanäle mit großen, hervorgerufenen Reaktionen ausgeschlossen, wie zuvor beschrieben20. Um schließlich mögliche Auswirkungen von Signalschwankungen vor dem Stimulus auszuschließen, haben wir eine Basiskorrektur vorgenommen, indem wir das durchschnittliche Signal zwischen 200 ms und 20 ms vor dem Einsetzen des Stimulus subtrahiert haben. Um sicherzustellen, dass diese Vorverarbeitungsschritte keine Verzerrung hervorrufen, haben wir auch Leitungsspuren des bipolaren Referenzsignals und des Einzelversuchs-Rohsignals von den Aufzeichnungselektroden bereitgestellt (ergänzende Abbildungen 2 und 3). Um die beobachteten evozierten Potenziale zu quantifizieren, verwendeten wir die öffentlich verfügbare kanonische Reaktionsparametrisierungsmethode und berechneten die Dauer der signifikanten Reaktionen und die mittleren Antwortgrößen. Dabei handelt es sich um eine Metrik, die nicht auf länger anhaltende Reaktionen ausgerichtet ist (im Gegensatz zu Methoden, die den quadratischen Mittelwert verwenden). )21,71. Diese Methode verarbeitet automatisch eine Reihe von Reaktionen, die nach wiederholten Stimulationsversuchen aufgezeichnet wurden, und extrahiert eine kanonische Struktur in der Reaktion (sofern vorhanden), ohne eine voreingestellte Annahme der Reaktionsform, um die strukturelle Ähnlichkeit zwischen Versuchen zu untersuchen und (1) zu identifizieren ob es eine signifikante reproduzierbare Antwortform gibt (und über welches Zeitintervall); (2) charakterisieren Sie, was diese Form ist; und (3) Parametrisieren einzelner Versuche anhand des Gewichts der entdeckten Form und des Rests, nachdem die entdeckte Form herausregressiert wurde. Das Ergebnis dieser Methode besteht aus dem Ausmaß, der Dauer und der Bedeutung der Reaktion auf die Stimulation zwischen Paaren von Gehirnregionen.

In Übereinstimmung mit dem örtlichen Institutional Review Board der Stanford University wurde eine Post-Mortem-Probe des linken Hippocampusbereichs (Abb. 3a) aus einem ganzen Gehirn ohne bekannte Pathologien entnommen, das 24 Stunden nach dem Tod entnommen und in 10 % Formalin gegeben wurde für 1 Tag. Die Probe wurde perfundiert und in PFA 4 % gelagert. Für die Gehirnreinigung haben wir einen repräsentativen dorsolateralen Hippocampusabschnitt extrahiert und die Probe in 1 M phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) überführt. Die Probe wurde bei 4 °C gelagert, bis das iDISCO-Protokoll durchgeführt wurde.

Es wurde ein Validierungsprotokoll durchgeführt, um sicherzustellen, dass das Anti-MCH (Phoenix Pharmaceuticals, H070-47, 01629-10) mit den im iDISCO-Protokoll verwendeten Reagenzien kompatibel ist22. Scheiben menschlichen Hippocampusgewebes (außerhalb des dlHPC-Quaders) wurden auf einem Vibratom bei 60 µM in 1 M PBS-Lösung erhalten. Die frei schwebenden Abschnitte wurden 3 Stunden lang mit Methanol bei Raumtemperatur permeabilisiert und anschließend zweimal 20 Minuten lang mit PBS und dann mit PBS mit 2 % Triton X-100 gespült. Die Schnitte wurden dann 30 Minuten lang mit Permeabilisierungslösung (PBS mit 0,2 % Triton X-100) und 1 Stunde lang mit Blockierungslösung (PBS mit 0,2 % Triton X-100, 10 % DMSO und 6 % Eselserum) inkubiert. Der Anti-MCH-Antikörper wurde 1:500 in PTwH (PBS mit 0,2 % Tween-20, 1 % Heparin (10 mg ml−1), 0,2 % Natriumazid) über Nacht bei –4 °C inkubiert. Die Proben wurden dreimal 5 Minuten lang gespült und der Sekundärantikörper (Alexa Fluor Plus 647 Anti-Kaninchen; Thermo Fisher Scientific, A32795, TF271041) 1:250 in PTwH und 3 % Eselserum und 0,2 % Natriumazid 1 Stunde lang inkubiert bei Zimmertemperatur, vor Licht geschützt aufbewahren. Abschließend wurden die Proben dreimal 5 Minuten lang in PTwH gespült und die Scheiben mit DAPI (Vectashiels-VECTOR) montiert. Die Bilder wurden mittels konfokaler Mikroskopie aufgenommen (Daten nicht gezeigt).

Nach der Antikörpervalidierung wählten wir einen repräsentativen dorsolateralen Abschnitt für das iDISCO-Protokoll aus, um unsere Segmentierung des Hippocampusbereichs zu bestätigen (Abb. 3a, b). Der Schnitt war ungefähr 1,0 × 0,8 × 0,4 cm groß und wurde gemäß dem iDISCO-Protokoll22 unter Verwendung eines modifizierten Immunfärbungsprotokolls mit Methanol vorbehandelt. Die Probe wurde zweimal 1 Stunde lang mit PBS mit 2 % Triton X-100 gespült. Wir inkubierten die Probe 1 Stunde lang in Permeabilisierungslösung (PBS mit 0,2 % Triton X-100, für 30 Minuten) und Blockierungslösung (PBS mit 0,2 % Triton X-100, 10 % DMSO und 6 % Eselserum). Die Probe wurde mit 1:500 Anti-MCH-Antikörpern in PTwH (PBS, 0,2 % Tween-20, 1 % Heparin 10 mg ml−1, 0,2 % Natriumazid) 10 Tage lang bei 37 °C inkubiert. Nach 10 Tagen wurden die Proben dreimal 5 Minuten lang gespült und dann alle paar Stunden erneut gespült und über Nacht bei Raumtemperatur nutieren lassen. Am nächsten Tag wurde die Probe im Sekundärantikörper Esel-Anti-Kaninchen Alexa Fluor 647 Plus (Thermo Fisher Scientific, A32795), 1:250 in PTwH und 3 % Eselserum und 0,2 % Natriumazid bei 37 °C, nutierend inkubiert für 10 Tage, vor Licht geschützt. Nach der sekundären Inkubation wurde die Probe erneut 2 Tage lang in PTwH gespült und das iDISCO-Clearingprotokoll befolgt (https://idisco.info/idisco-protocol/update-history/).

Die Ergebnisse der iDISCO Brain-Clearing-3D-Histologie wurden verwendet, um die Segmentierung des Hippocampusbereichs zu bestätigen. Der Anti-MCH-Antikörper wurde verwendet, um orexigene Projektionen in unserer Hippocampusprobe zu identifizieren. Die Probe wurde mit einem Lichtblattmikroskop (UltraMicroscope II, Miltenyi BioTec) abgebildet. Wir haben das Hintergrundsubtraktionstool in Imaris verwendet, um das schwache Autofluoreszenzsignal in nicht gefärbtem Gewebe zu entfernen, das traditionell im roten (647)-Kanal von iDISCO-gereinigten Proben vorhanden ist. Wir beurteilten, ob unsere Probe aus der dorsolateralen Hippocampus-Subregion, die auf der Grundlage der höheren Anzahl probabilistischer Traktographie-Stromlinien definiert wurde, Projektionen enthielt, die MCH exprimierten, ein orexigenes Neuropeptid, das hauptsächlich im LH-Bereich produziert wird. Wir haben zunächst manuell die Position unserer gesamten Probe in einem entsprechenden koronalen Schnitt im hochauflösenden MNI 09c-Vorlagenhirn identifiziert (Extended Data Abb. 9) und dann einen repräsentativen dorsolateralen Abschnitt extrahiert, der mit dem dlHPC überlappt (Abb. 3a). Nach der Immunmarkierung und Reinigung wurde die endgültige MCH-gefärbte Probe erneut manuell auf den entsprechenden koronalen Schnitt im hochauflösenden MNI-Vorlagenhirn und die auf Traktographie basierende Hippocampus-Wahrscheinlichkeitskarte der Stromlinien des LH-Bereichs überlagert (Abb. 3b).

Die Einwilligung der Teilnehmer wurde gemäß der Deklaration von Helsinki eingeholt und vom Stanford University Institutional Review Board (IRB-35204) genehmigt. Wir analysierten die verfügbaren klinischen und Verhaltensdaten von 34 weiblichen Personen, die zu Essattacken neigten (d. h. alle Personen, die in bildgebenden Analysen berücksichtigt wurden), definiert durch mindestens eine wöchentliche Episode des Verzehrs großer Nahrungsmengen in kurzen Zeiträumen, begleitet von Gefühl des Verlusts der Kontrolle über das Essen in den letzten 6 Monaten (Kohorte mit Neigung zu Essattacken; Durchschnittsalter = 26 ± 5,6 Jahre; BMI = 27,9 ± 8,5; Häufigkeit von Essattacken = 2,7 ± 1,4 Episoden pro Woche)72. Die Anzahl der Binge-Eating-Episoden pro Woche wurde mithilfe der Eating Disorder Examination, einem standardisierten diagnostischen Interview73, ermittelt. Das Beck Depression Inventory (BDI) und das Beck Anxiety Inventory (BAI) wurden zum Screening auf Depressionen bzw. Angstzustände verwendet74,75. Die Skala „Schwierigkeiten bei der Emotionsregulation“ wurde verwendet, um die Beeinträchtigung der Emotionsregulation zu bewerten76. Die Binge-Eating-Kohorte wurde in zwei Untergruppen unterteilt: (1) schlank (n = 17): BMI < 25 (als schlanke Gruppe bezeichnet); (2) Übergewicht/Adipositas (n = 17): BMI > 25 (als Adipositas-/Übergewichtsgruppe bezeichnet).

Die rsRC-Analyse wurde an den vorverarbeiteten Ruhezustands-fMRT-Daten der zu Essattacken neigenden Kohorte unter Verwendung von DPABI/DPARSF v.4.3 durchgeführt, das auf Statistical Parametric Mapping (SPM, v.12, https://www.fil.ion) basiert. ucl.ac.uk/spm)77. Ein samenbasierter Ansatz wurde durchgeführt, um den rsFC bei den 34 weiblichen Personen, die zu Essattacken neigen und in bildgebende Analysen einbezogen wurden, zu untersuchen, indem der rsFC zwischen der LH-Maske wie oben definiert und jeder traktographisch identifizierten Hippocampus-Subregion berechnet wurde. Für alle Teilnehmer wurden funktionale Konnektivitätswerte extrahiert und in weiteren Korrelationsanalysen verwendet.

Statistische Analysen wurden mit Rstudio v.1.2.5042 (Rstudio) durchgeführt. Angesichts der Empfindlichkeit von aus der Ruhezustands-fMRT abgeleiteten Metriken und der Anfälligkeit der Diffusions-MRT gegenüber numerischen Verzerrungen im Zusammenhang mit der Datenerfassung oder der Analysepipeline haben wir die Tukey-Methode verwendet, um Ausreißer für jede Konnektivitätsmetrik zu entfernen. Nachdem wir die Normalität überprüft hatten, verwendeten wir dann den Student-t-Test, um rsFC sowie Traktographie-CI zwischen den Hippocampus-Subregionen und LH in den übergewichtigen/fettleibigen und schlanken Gruppen zu vergleichen. Ein Ausreißer wurde identifiziert und aus der fettleibigen Essattacken-Gruppe entfernt, und zwei Ausreißer wurden sowohl in der rsFC- als auch in der strukturellen CI-Analyse in Abb. 4c bzw. 4d (links) identifiziert und aus der mageren Gruppe entfernt. Darüber hinaus haben wir in der CI-Analyse in Abb. 4d (rechts) einen Ausreißer aus der Lean-Gruppe identifiziert und entfernt. Mann-Whitney-U-Tests wurden verwendet, um die korrigierte Anzahl von Stromlinien zwischen den LH- und Hippocampus-Subregionen in der zu Essattacken neigenden Kohorte zu vergleichen. Um die mögliche Auswirkung von Störfaktoren auf die identifizierten Konnektivitätsunterschiede zwischen der adipösen und schlanken Gruppe zu bewerten, passen wir ein multivariates logistisches Regressionsmodell an, um vorherzusagen, ob ein Teilnehmer zur übergewichtigen/fettleibigen oder schlanken Gruppe gehört, einschließlich der verfügbaren demografischen und Verhaltensvariablen zusätzlich die LH-dlHPC-Konnektivitätsmessungen. Die umfassende Liste der Variablen umfasste: Alter, Depression (BDI), Angstzustände (BAI), Häufigkeit von Essattacken, zurückhaltendes Essen, emotionales Essen und fremdgesteuerte Esswerte (von DEBQ), LH–dlHPC–LH rsFC, LH–nicht- dlHPC rsFC, LH-dlHPC-Strukturkonnektivität und LH-Nicht-dlHPC-Strukturkonnektivität. Anschließend verwendeten wir eine Rückwärtseliminierung, um herauszufinden, welche Kombination von Variablen die höchste Vorhersagekraft mit der niedrigsten Gesamtzahl erklärender Variablen lieferte, um eine Überanpassung zu vermeiden (Akaike-Informationskriterium). Schließlich wurde ein VIF berechnet, um mögliche Korrelationen zwischen erklärenden Variablen zu bewerten, wobei ein VIF < 2,5 auf eine vernachlässigbare Kollinearität zwischen Variablen hindeutet78. P < 0,05 wurde für alle Tests als statistisch signifikant angesehen.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Der Human Connectome Project 7T S1200 WashU-Minn-Ox HCP-Datensatz ist online öffentlich verfügbar (http://db.humanconnectome.org/). Detailliertere anonymisierte Daten, die alle anderen Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich, da die an dieser Studie beteiligten Institutionen möglicherweise Datennutzungsvereinbarungen benötigen, die wir gerne für Forscher bereitstellen würden, die an einer Replikation (oder Erweiterung) interessiert sind on) unsere Erkenntnisse. Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt.

MATLAB (v.2020b), Python (v.3.6), FSL (v.6.0), Advanced Normalization Tools (v.2.1.0), fMRIPrep (v.1.2.3), DPABI/DPARSF (v.4.3) und In dieser Studie wurden SPM (Version 12) für die elektrophysiologischen und bildgebenden Analysen verwendet. Der Code und die Methode21 zur Analyse der evozierten Potenziale sind auch öffentlich auf GitHub verfügbar (http://github.com/kaijmiller/crp_scripts). Imaris (v.8.4) wurde zum Rendern histologischer Bilder verwendet. Statistische Analysen der Neuroimaging-Ergebnisse wurden mit Rstudio (v.1.2.5042) durchgeführt. Außerhalb der zuvor veröffentlichten Verwendungen der Toolboxen und Softwarepakete wurden keine neuen Algorithmen oder Vorverarbeitungstechniken durchgeführt. Der zur Analyse der Daten verwendete Code ist unter den USPTO-Seriennummern 63/170.404 und 63/220.432 geschützt; internationale Veröffentlichungsnummer: WO 2022/212891 A1 (internationales Veröffentlichungsdatum: 6. Oktober 2022) und kann daher vom entsprechenden Autor nur auf begründete Anfrage weitergegeben werden.

Azevedo, EP et al. Eine Rolle von Drd2-Hippocampus-Neuronen bei der kontextabhängigen Nahrungsaufnahme. Neuron 102, 873–886 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Herzog, LE et al. Interaktion von Geschmack und Ortskodierung im Hippocampus. J. Neurosci. 39, 3057–3069 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Davidson, TL & Jarrard, LE Eine Rolle des Hippocampus bei der Nutzung von Hungersignalen. Verhalten. Neuronale Biol. 59, 167–171 (1993).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Davidson, TL, Kanoski, SE, Schier, LA, Clegg, DJ & Benoit, SC Eine mögliche Rolle des Hippocampus bei der Energieaufnahme und Körpergewichtsregulierung. Curr. Meinung. Pharmakol. 7, 613–616 (2007).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Noble, EE et al. Der Hypothalamus-Hippocampus-Schaltkreis reguliert die Impulsivität über das Melanin-konzentrierende Hormon. Nat. Komm. 10, 4923 (2019).

Artikel ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hsu, TM et al. Die Ghrelin-Signalübertragung im Hippocampus vermittelt den Appetit über laterale hypothalamische Orexin-Bahnen. eLife 4, e11190 (2015).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Sternson, SM & Eiselt, A.-K. Drei Säulen für die neuronale Kontrolle des Appetits. Annu. Rev. Physiol. 79, 401–423 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Dalley, JW & Robbins, TW Fraktionierende Impulsivität: neuropsychiatrische Implikationen. Nat. Rev. Neurosci. 18, 158–171 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sunkin, SM et al. Allen Brain Atlas: ein integriertes räumlich-zeitliches Portal zur Erforschung des Zentralnervensystems. Nukleinsäuren Res. 41, D996–D1008 (2013).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ludwig, DS et al. Die Überexpression des Melanin-konzentrierenden Hormons bei transgenen Mäusen führt zu Fettleibigkeit und Insulinresistenz. J. Clin. Investieren. 107, 379–386 (2001).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Alon, T. & Friedman, JM Spät einsetzende Magerkeit bei Mäusen durch gezielte Ablation melaninkonzentrierender Hormonneuronen. J. Neurosci. 26, 389–397 (2006).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Huang, Y. et al. Der insulo-operkuläre Kortex kodiert lebensmittelspezifische Inhalte unter kontrollierten und naturalistischen Bedingungen. Nat. Komm. 12, 3609 (2021).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fries, P. Ein Mechanismus für kognitive Dynamik: neuronale Kommunikation durch neuronale Kohärenz. Trends Cogn. Wissenschaft. 9, 474–480 (2005).

Artikel PubMed Google Scholar

Yassa, MA & Stark, CEL Mustertrennung im Hippocampus. Trends Neurosci. 34, 515–525 (2011).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bakker, A., Kirwan, CB, Miller, M. & Stark, CEL Mustertrennung im menschlichen Hippocampus CA3 und im Gyrus dentatus. Science 319, 1640–1642 (2008).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kim, K., Hsieh, L.-T., Parvizi, J. & Ranganath, C. Unterdrückungseffekte neuronaler Wiederholungen im menschlichen Hippocampus. Neurobiol. Lernen. Mem. 173, 107269 (2020).

Artikel PubMed Google Scholar

Knutson, B., Adams, CM, Fong, GW & Hommer, D. Die Erwartung einer steigenden monetären Belohnung rekrutiert selektiv den Nucleus accumbens. J. Neurosci. 21, RC159 (2001).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Leuze, C. et al. Vergleich der Diffusions-MRT- und CLARITY-Faserorientierungsschätzungen in den Regionen der grauen und weißen Substanz des Gehirns von Menschen und Primaten. NeuroImage 228, 117692 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Matsumoto, R. et al. Funktionelle Konnektivität im menschlichen Sprachsystem: eine kortiko-kortikal evozierte Potenzialstudie. Gehirn 127, 2316–2330 (2004).

Artikel PubMed Google Scholar

Miller, KJ, Müller, K.-R. & Hermes, D. Basisprofilkurvenidentifizierung zum Verständnis elektrischer Stimulationseffekte in menschlichen Gehirnnetzwerken. PLoS Comput. Biol. 17, e1008710 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Miller, KJ et al. Kanonische Reaktionsparametrisierung: Quantifizierung der Struktur von Reaktionen auf intrakranielle elektrische Hirnstimulation mit einem Impuls. PLoS Comput. Biol. 19, e1011105 (2023).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Renier, N. et al. iDISCO: eine einfache, schnelle Methode zur Immunmarkierung großer Gewebeproben für die Volumenbildgebung. Zelle 159, 896–910 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Shivacharan, RS et al. Pilotstudie zur Tiefenhirnstimulation des responsiven Nucleus Accumbens bei Kontrollverlust beim Essen. Nat. Med. 28, 1791–1796 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Barbosa, DAN et al. Fehlerhafte Impulskontrollschaltungen bei Fettleibigkeit. Mol. Psychiatrie 27, 3374–3384 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Kanoski, SE & Grill, HJ Hippocampus-Beiträge zur Kontrolle der Nahrungsaufnahme: mnemonische, neuroanatomische und endokrine Mechanismen. Biol. Psychiatrie 81, 748–756 (2017).

Artikel PubMed Google Scholar

Franken, IHA, Huijding, J., Nijs, IMT & van Strien, JW Elektrophysiologie des Appetitgeschmacks und der Konditionierung des Appetitgeschmacks beim Menschen. Biol. Psychol. 86, 273–278 (2011).

Artikel PubMed Google Scholar

Chao, AM et al. Geschlechts-/Geschlechtsunterschiede in neuronalen Korrelaten von Nahrungsmittelreizen: eine systematische Überprüfung funktioneller Neuroimaging-Studien. Obes. Rev. 18, 687–699 (2017).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Conturo, TE et al. Verfolgung neuronaler Faserbahnen im lebenden menschlichen Gehirn. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 96, 10422–10427 (1999).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Grisot, G., Haber, SN & Yendiki, A. Diffusions-MRT und anatomische Verfolgung im selben Gehirn offenbaren häufige Fehlermodi der Traktographie. NeuroImage 239, 118300 (2021).

Artikel PubMed Google Scholar

Keller, CJ et al. Kartierung menschlicher Gehirnnetzwerke mit kortiko-kortikal evozierten Potenzialen. Philos. Trans. R. Soc. B 369, 20130528 (2014).

Artikel Google Scholar

Fanselow, MS & Dong, H.-W. Sind der dorsale und der ventrale Hippocampus funktionell unterschiedliche Strukturen? Neuron 65, 7–19 (2010).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Miocinovic, S. et al. Durch subthalamische Stimulation hervorgerufene kortikale Potenziale zeigen einen hyperdirekten Signalweg mit kurzer Latenz beim Menschen. J. Neurosci. 38, 9129–9141 (2018).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, W. et al. Der präfrontal-subthalamische Hyperdirektweg moduliert die Bewegungshemmung beim Menschen. Neuron 106, 579–588 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Suarez, AN, Liu, CM, Cortella, AM, Noble, EE & Kanoski, SE Ghrelin und Orexin interagieren, um die Mahlzeitgröße über einen absteigenden Signalweg vom Hippocampus zum Hinterhirn zu erhöhen. Biol. Psychiatrie 87, 1001–1011 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Stice, E., Burger, K. & Yokum, S. Kalorienmangel erhöht die Reaktionsfähigkeit der Aufmerksamkeit und belohnt Gehirnregionen auf die Aufnahme, die erwartete Aufnahme und Bilder von schmackhaften Nahrungsmitteln. NeuroImage 67, 322–330 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Guthoff, M. et al. Insulin moduliert die nahrungsbezogene Aktivität im Zentralnervensystem. J. Clin. Endokrinol. Metab. 95, 748–755 (2010).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Buzsáki, G. Theta-Rhythmus der Navigation: Verbindung zwischen Pfadintegration und Landmarkennavigation, episodisches und semantisches Gedächtnis. Hippocampus 15, 827–840 (2005).

Artikel PubMed Google Scholar

Nyhus, E. & Curran, T. Funktionelle Rolle von Gamma- und Theta-Oszillationen im episodischen Gedächtnis. Neurosci. Bioverhalten. Rev. 34, 1023–1035 (2010).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Cavanagh, JF & Frank, MJ Frontales Theta als Mechanismus zur kognitiven Kontrolle. Trends Cogn. Wissenschaft. 18, 414–421 (2014).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Mitchell, DJ, McNaughton, N., Flanagan, D. & Kirk, IJ Frontal-Mittellinien-Theta aus der Perspektive des hippocampalen „Theta“. Prog. Neurobiol. 86, 156–185 (2008).

Artikel PubMed Google Scholar

Samerphob, N., Cheaha, D., Chatpun, S. & Kumarnsit, E. Lokale Feldpotentialschwankungen des Hippocampus CA1, die durch olfaktorische Hinweise auf beliebte Lebensmittel induziert werden. Neurobiol. Lernen. Mem. 142, 173–181 (2017).

Artikel PubMed Google Scholar

Smith, KE, Luo, S. & Mason, TB Eine systematische Überprüfung neuronaler Korrelate fehlregulierter Essgewohnheiten im Zusammenhang mit dem Risiko von Fettleibigkeit bei Jugendlichen. Neurosci. Bioverhalten. Rev. 124, 245–266 (2021).

Artikel PubMed Google Scholar

Mestre, ZL et al. Atrophie des Hippocampus und veränderte Gehirnreaktionen auf angenehme Geschmäcker bei fettleibigen Kindern im Vergleich zu Kindern mit gesundem Gewicht. Int. J. Obes. 41, 1496–1502 (2017).

Artikel CAS Google Scholar

Wang, G.-J. et al. Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der Fähigkeit, die durch Nahrungsstimulation hervorgerufene Gehirnaktivierung zu hemmen. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 106, 1249–1254 (2009).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lyu, Z. & Jackson, T. Akute Stressfaktoren reduzieren die neuronale Hemmung gegenüber Nahrungsmittelreizen und steigern das Essen bei Frauen mit Symptomen einer Binge-Eating-Störung. Vorderseite. Verhalten. Neurosci. 10, 188 (2016).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Cyr, M. et al. Belohnungsbasiertes räumliches Lernen bei Teenagern mit Bulimia nervosa. Marmelade. Acad. Kind Jugendlicher. Psychiatrie 55, 962–971 (2016).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Bond, DJ et al. Diagnose und Auswirkungen des Body-Mass-Index auf Hippocampusvolumina und Neurochemie bei bipolarer Störung. Übers. Psychiatrie 7, e1071 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lock, J., Garrett, A., Beenhakker, J. & Reiss, AL Aberrante Gehirnaktivierung während einer Reaktionshemmungsaufgabe bei Subtypen jugendlicher Essstörungen. Bin. J. Psychiatry 168, 55–64 (2011).

Artikel PubMed Google Scholar

Martín-Pérez, C., Contreras-Rodríguez, O., Vilar-López, R. & Verdejo-García, A. Hypothalamische Netzwerke bei Jugendlichen mit Übergewicht: stressbedingte Konnektivität und Assoziationen mit emotionalem Essen. Marmelade. Acad. Kind Jugendlicher. Psychiatrie 58, 211–220 (2019).

Artikel PubMed Google Scholar

Liu, S. & Parvizi, J. Kognitiver Refraktärzustand, verursacht durch spontane epileptische Hochfrequenzschwingungen im menschlichen Gehirn. Wissenschaft. Übers. Med. 11, eaax7830 (2019).

Van Essen, DC et al. Das Human Connectome Project: eine Datenerfassungsperspektive. NeuroImage 62, 2222–2231 (2012).

Artikel PubMed Google Scholar

Glasser, MF et al. Die minimalen Vorverarbeitungspipelines für das Human Connectome Project. NeuroImage 80, 105–124 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Sotiropoulos, SN et al. Fortschritte bei der Diffusions-MRT-Erfassung und -Verarbeitung im Human Connectome Project. NeuroImage 80, 125–143 (2013).

Artikel PubMed Google Scholar

Esteban, O. et al. fMRIPrep: eine robuste Vorverarbeitungspipeline für die funktionelle MRT. Nat. Methoden 16, 111–116 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pruim, RHR et al. ICA-AROMA: eine robuste ICA-basierte Strategie zum Entfernen von Bewegungsartefakten aus fMRT-Daten. NeuroImage 112, 267–277 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Power, JD, Barnes, KA, Snyder, AZ, Schlaggar, BL & Petersen, SE Falsche, aber systematische Korrelationen in funktionellen Konnektivitäts-MRT-Netzwerken entstehen durch die Bewegung des Subjekts. NeuroImage 59, 2142–2154 (2012).

Artikel PubMed Google Scholar

Power, JD et al. Methoden zur Erkennung, Charakterisierung und Entfernung von Bewegungsartefakten im fMRT im Ruhezustand. NeuroImage 84, 320–341 (2014).

Artikel PubMed Google Scholar

Parkes, L., Fulcher, B., Yücel, M. & Fornito, A. Eine Bewertung der Wirksamkeit, Zuverlässigkeit und Empfindlichkeit von Bewegungskorrekturstrategien für die funktionelle MRT im Ruhezustand. NeuroImage 171, 415–436 (2018).

Artikel PubMed Google Scholar

Ciric, R. et al. Benchmarking von Confound-Regressionsstrategien auf Teilnehmerebene zur Kontrolle von Bewegungsartefakten in Studien zur funktionalen Konnektivität. NeuroImage 154, 174–187 (2017).

Artikel PubMed Google Scholar

Smith, SM et al. Fortschritte in der funktionellen und strukturellen MR-Bildanalyse und -implementierung als FSL. NeuroImage 23, S208–S219 (2004).

Artikel PubMed Google Scholar

Andersson, JLR, Skare, S. & Ashburner, J. Wie man Suszeptibilitätsverzerrungen in Spin-Echo-Echo-Planar-Bildern korrigiert: Anwendung auf die Diffusionstensor-Bildgebung. NeuroImage 20, 870–888 (2003).

Artikel PubMed Google Scholar

Pauli, WM, Nili, AN & Tyszka, JM Ein hochauflösender probabilistischer In-vivo-Atlas menschlicher subkortikaler Gehirnkerne. Wissenschaft. Daten 5, 180063 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Behrens, TEJ, Berg, HJ, Jbabdi, S., Rushworth, MFS & Woolrich, MW Probabilistische Diffusionstraktographie mit mehreren Faserorientierungen: Was können wir gewinnen? NeuroImage 34, 144–155 (2007).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Jenkinson, M., Beckmann, CF, Behrens, TEJ, Woolrich, MW & Smith, SM FSL. NeuroImage 62, 782–790 (2012).

Artikel PubMed Google Scholar

Tschentscher, N., Ruisinger, A., Blank, H., Díaz, B. & Kriegstein, Kvon Reduzierte strukturelle Konnektivität zwischen dem linken auditorischen Thalamus und dem bewegungsempfindlichen Planum temporale bei entwicklungsbedingter Legasthenie. J. Neurosci. 39, 1720–1732 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Royston, P. Approximation des Shapiro-Wilk W-Tests für Nichtnormalität. Stat. Berechnen. 2, 117–119 (1992).

Artikel Google Scholar

Stice, E., Spoor, S., Bohon, C. & Small, DM Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und einer abgeschwächten striatalen Reaktion auf Nahrungsmittel wird durch das TaqIA A1-Allel moderiert. Wissenschaft 322, 449–452 (2008).

Kakusa, B. et al. Vorausschauende Betaband-Leistungsreaktionen des menschlichen Subthalamusbereichs auf dissoziierbare Geschmäcker korrelieren mit Gewichtszunahme. Neurobiol. Dis. 154, 105348 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cohen, MX Analyse neuronaler Zeitreihendaten: Theorie und Praxis (MIT Press, 2019).

Shine, JM et al. Deutliche Muster zeitlicher und gerichteter Konnektivität zwischen intrinsischen Netzwerken im menschlichen Gehirn. J. Neurosci. 37, 9667–9674 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Prime, D., Woolfe, M., Rowlands, D., O'Keefe, S. & Dionisio, S. Vergleich von Konnektivitätsmetriken in kortiko-kortikalen evozierten Potenzialen unter Verwendung synthetischer kortikaler Reaktionsmuster. J. Neurosci. Methoden 334, 108559 (2020).

Artikel PubMed Google Scholar

Diagnostisches und statistisches Handbuch für psychische Störungen (American Psychiatric Association, 2013); https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596.

Fairburn, CG & Cooper, Z. in Binge Eating: Nature, Assessment, and Treatment (Hrsg. Fairburn, CG & Wilson, GT) 317–360 (Guilford Press, 1993).

Beck, AT, Ward, CH, Mendelson, M., Mock, J. & Erbaugh, J. Eine Bestandsaufnahme zur Messung von Depressionen. Bogen. Gen. Psychiatry 4, 561–571 (1961).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Beck, AT, Epstein, N., Brown, G. & Steer, RA Eine Bestandsaufnahme zur Messung klinischer Angst: psychometrische Eigenschaften. J. Consult. Klin. Psychol. 56, 893–897 (1988).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gratz, KL & Roemer, L. Mehrdimensionale Bewertung der Emotionsregulation und -dysregulation: Entwicklung, Faktorstruktur und anfängliche Validierung der Schwierigkeiten in der Emotionsregulationsskala. J. Psychopathol. Verhalten. Bewerten. 26, 41–54 (2004).

Artikel Google Scholar

Yan, C.-G., Wang, X.-D., Zuo, X.-N. & Zang, Y.-F. DPABI: Datenverarbeitung und -analyse für die (Ruhe-)Bildgebung des Gehirns. Neuroinformatik 14, 339–351 (2016).

Artikel PubMed Google Scholar

Johnston, R., Jones, K. & Manley, D. Confounding und Kollinearität in der Regressionsanalyse: eine warnende Geschichte und ein alternatives Verfahren, veranschaulicht durch Studien zum britischen Wahlverhalten. Qual. Quant. 52, 1957–1976 (2018).

Artikel PubMed Google Scholar

Referenzen herunterladen

Wir danken allen Teilnehmern, die an der Studie teilgenommen haben; A. Feng, EB Lee, R. Shivacharan und JJ Parker für ihre Unterstützung bei der Umsetzung des Sweet-Fat-Task-Incentive-Paradigmas und der Erfassung der Einzelimpulsstimulationsdaten in der Epilepsie-Überwachungseinheit; den Mitgliedern des Parvizi-Labors, darunter J. Parvizi, C. Sava-Segal und C. Perry, für ihre Unterstützung, die die Erfassung elektrophysiologischer Daten in der Epilepsie-Überwachungseinheit ermöglichte; H. Huang für seine Unterstützung beim Code zur Analyse der durch menschliche Stimulation hervorgerufenen Potenziale; die Mitglieder der Abteilung für Neuropathologie der Stanford University School of Medicine für die Obduktionsprobe des menschlichen Hippocampus; AM Klawonn für ihren Beitrag zur Färbung zur Identifizierung hypothalamischer oder exigener Projektionen in der 3D-Histologie; H. Welch und ZA Onipede für die Organisation der in dieser Studie verwendeten demografischen, klinischen und Verhaltensdaten der Binge-Eating-Kohorte; und Y. Nho, J. Gold, JA Wolf und D. Ojukwu für ihr Feedback zu früheren Versionen dieses Manuskripts und unterstützende Analysen, die für dieses Manuskript durchgeführt wurden. Diese Arbeit wurde von Start-up- und philanthropischen Mitteln der University of Pennsylvania und der Stanford University Neurosurgery unterstützt, darunter auch von der John A. Blume Foundation und der William Randolph Hearst Foundation, die CHH zugesprochen wurden. Die Foundation for OCD Research und die AE Foundation stellten ebenfalls Mittel zur Verfügung an CHH vergeben Die Datenerfassung und -analyse wurde durch Zuschüsse des National Institute of Health finanziert, die an CHH (R01 MH124760), CB (K23 MH106794) und JAM (R01 NS095985) vergeben wurden, sowie durch Zuschüsse, die AL vom Natural Sciences and Engineering Research Council gewährt wurden Kanada (40306) und die Canadian Institutes of Health Research (41916).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Daniel AN Barbosa, Sandra Gattas

Abteilung für Neurochirurgie, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Daniel AN Barbosa & Casey H. Halpern

Fakultät für Elektrotechnik und Informatik, University of California, Irvine, Irvine, CA, USA

Sandra Gattas

Abteilung für Anästhesiologie, Perioperative und Schmerzmedizin, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Juliana S. Salgado und Boris D. Heifets

Abteilung für Neurochirurgie, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Fiene Marie Kuijper, Allan R. Wang, Yuhao Huang und Bina Kakusa

Universität Paris Cité, Paris, Frankreich

Marie Kuijper

Öffentliche Unterstützung der Pariser Krankenhäuser, Paris, Frankreich

Marie Kuijper

Abteilung für Radiologie, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Christoph Leuze & Jennifer A. McNab

Kanadisches Zentrum für Verhaltensneurowissenschaften, University of Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Kanada

Artur Luczak

Abteilung für Militär- und Notfallmedizin, Uniformed Services University, Bethesda, MD, USA

Paul Rapp

Abteilung für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Robert C. Malenka, Boris D. Heifets und Cara Bohon

Nancy Pritzker Laboratory, Abteilung für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Robert C. Malenka

Abteilung für Physiologie und biomedizinische Technik, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Dora Hermes

Abteilung für Neurochirurgie, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

Kai J. Miller

Abteilung für Chirurgie, Corporal Michael J. Crescenz Veterans Affairs Medical Center, Philadelphia, PA, USA

Casey H. Halpern

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

CHH, CB, BK, YH, JSS, FMK, SG und DANB leisteten wesentliche Beiträge zur Konzeptualisierung und Methodik der Arbeit. DANB, SG, JSS, FMK, ARW, YH, BK, AL, DH, KJM und BH trugen zur Datenkuration und formalen Analyse bei. AL und PR berieten bei iEEG-Analysen. Alle Autoren trugen zum Verfassen des Originalentwurfs bei und lieferten wesentliche Beiträge zur Überprüfung und Bearbeitung des Manuskripts. Alle Autoren stimmten zu und stimmten zu, persönlich für die eingereichte Version verantwortlich zu sein.

Korrespondenz mit Casey H. Halpern.

CHH erhält Beratungs- und Vortragshonorare von Boston Scientific und Insightec. CHH, DANB, SG und YH besitzen Patente der Stanford University im Zusammenhang mit der Wahrnehmung und Hirnstimulation zur Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen: USPTO-Seriennummer: 63/170.404 und 63/220.432; internationale Veröffentlichungsnummer: WO 2022/212891 A1 (internationales Veröffentlichungsdatum: 6. Oktober 2022). CHH, DANB und JAM verfügen über Patente im Zusammenhang mit der Verwendung der Traktographie zur kreislaufbasierten Hirnstimulation: USPTO-Seriennummer: 63/210.472; internationale Veröffentlichungsnummer: WO 2022/266000 (internationales Veröffentlichungsdatum: 22. Dezember 2022). PR erklärt, dass die in diesem Manuskript enthaltenen Meinungen und Behauptungen nicht unbedingt die offizielle Politik oder Position der Uniformed Services University, des Verteidigungsministeriums oder der Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine widerspiegeln. BDH ist Mitglied der wissenschaftlichen Beiräte von Osmind und Journey Clinical und Berater für Clairvoyant Therapeutics und Vine Ventures. Die anderen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature dankt Alain Dagher, Scott E. Kanoski und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Die Versuchszahl wird als Proxy-Maß für die Erwartung einer süßen Fettlösung verwendet. (A) Clusterleistung, dargestellt als Funktion der Versuchsanzahl in der Aufgabe (oben: individuelle Versuchsleistung, unten: geglättete Daten durch Mittelung von 3 aufeinanderfolgenden Versuchswerten). (B) Clusterleistung in den ersten gegenüber den letzten 20 Versuchen der Aufgabe für die neutralen (oben) und süßen Fettbedingungen (unten). Beachten Sie, dass die letzten 20 Versuche im Vergleich zu den ersten 20 Versuchen eine signifikant höhere Clusterleistung für das süße Fett aufwiesen (p = 0,014, einseitiger, ungepaarter Permutationstest), nicht jedoch für die geschmacksneutrale Bedingung (p = 0,198). NS. = nicht signifikant, * = p < 0,05, Fehlerbalken stellen den Standardfehler des Mittelwerts über gepoolte Versuche dar.

4–6 Hz mittlere Z-Score-Leistungszeitspuren in den dlHPC- (linken Spuren) bzw. Nicht-dlHPC-Hippocampusstellen (rechte Spuren). Das angezeigte Zeitintervall umfasst die Pre-Cue-Periode (–1,5 bis 0 s), die Cue-Präsentation (0–1 s), den Fixationskreuz (1–3 s), die Lösungsabgabe (3–5 s), den Fixationskreuz (5–1 s). 6 s) und ein Teil der verbleibenden Dauer der Lösungseingangs-/Verbrauchsphase (6–7,5 s). Beachten Sie, dass die erhöhte 4–6-Hz-Leistung für die Süß-Fett-Lösung spezifisch für die dorsolateralen Kontakte sowohl während der Signalpräsentation als auch der Lösungsabgabe ist.

Quelldaten

(A) Z-Score-normalisierte Differenzspektrogramme zwischen den süßen Fetten und den geschmacksneutralen Elementen im Süßfett-Anreizparadigma. Beachten Sie, dass es sich hierbei um eine Wiederholung von Abb. 1c handelt, die hier als Referenz aufgeführt ist. (B, links, C) Z-Score-normalisierte Differenzspektrogramme zwischen den süßen Fetten minus den geschmacksneutralen Elementen im Süßfett-Anreizparadigma in den okzipitalen (B) und mittleren temporalen (C) Kontrollbereichen. (B, rechts) Spektrogramme für geschmacksneutrale (oben) und süße fetthaltige (unten) Artikel, separat für jeden Artikel angezeigt.

(A) Z-Score-normalisierte Differenzspektrogramme (süßes Fett – geschmacksneutrales Element) im nicht-dorsolateralen Hippocampus (nicht dlHPC) vor (linkes Spektrogramm) und nach (rechtes Spektrogramm) Korrektur für mehrere Vergleiche. Der Farbbalken zeigt die mittlere Z-Score-Leistungsdifferenz (unter Verwendung gepoolter Kanäle als Beobachtungen) zwischen den beiden Bedingungen im Vergleich zu einer Nullverteilung an. Umrissene Cluster (linkes Spektrogramm) spiegeln signifikante zusammenhängende Zeit-Frequenz-Voxel wider (p < 0,05, zweiseitiger Cluster-basierter Permutationstest, 1000 Permutationen) vor der Korrektur für mehrere Vergleiche. Die Schwellenwertkarte zeigt signifikante Zeit-Frequenz-Cluster (~ 7–12 Hz) nach Korrektur für mehrere Vergleiche mithilfe der Clustergröße (siehe Methoden). Beachten Sie das Fehlen eines Clusters mit einer Mitte von etwa 4–6 Hz in der Schwellenwertkarte. (B) 7–12 Hz mittlere Z-Score-Leistungszeitspuren in den dlHPC- (linken Spuren) bzw. Nicht-dlHPC-Hippocampusstellen (rechte Spuren). 0-Zeit zeigt Cue-Präsentation an. Beachten Sie, dass zwar in beiden Unterregionen eine Leistung von 7–12 Hz rekrutiert wird, eine Zustandsspezifität für Wasser in diesem Frequenzbereich jedoch nur bei Nicht-dlHPC beobachtet wird.

7–12 Hz mittlere Z-Score-Leistungszeitspuren in den dlHPC- (linken Spuren) bzw. Nicht-dlHPC-Hippocampusstellen (rechte Spuren). Das angezeigte Zeitintervall umfasst die Pre-Cue-Periode (–1,5 bis 0 s), die Cue-Präsentation (0–1 s), den Fixationskreuz (1–3 s), die Lösungsabgabe (3–5 s), den Fixationskreuz (5–1 s). 6 s) und ein Teil der verbleibenden Dauer der Lösungseingangs-/Verbrauchsphase (6–7,5 s). Beachten Sie, dass eine erhöhte 7–12-Hz-Leistung für Wasserlösung spezifisch für nicht-dorsolaterale Kontakte während der Fixierungsphase nach dem Hinweis ist.

(A) Z-Score-normalisierte Differenzspektrogramme zwischen den süßen Fetten und den geschmacksneutralen Elementen im Süßfett-Anreizparadigma. Beachten Sie, dass es sich hierbei um eine Wiederholung von Abb. 1c handelt, die hier als Referenz aufgeführt ist. (BC) Z-Score-normalisierte Differenzspektrogramme in der Monetary Incentive Delay-Aufgabe (MID; siehe Abb. S1B), die zwei verschiedene Kontraste lieferten: Erwartung eines Geldverlusts minus Erwartung eines 0-Verlusts (B) und Erwartung eines Geldgewinns minus Erwartung von 0-Verstärkung (C). Die Normalisierung der spektralen Leistung für die MID-Aufgabe wurde wie für das Süßfett-Anreizparadigma beschrieben durchgeführt. Beachten Sie, dass der niederfrequente Leistungscluster spezifisch für den Hinweis „Süßes Fett“ ist und nicht durch andere visuelle Hinweise hervorgerufen wird, die mit der Belohnungserwartung im Nichtfütterungsbereich verbunden sind (Verlust vs. 0-Verlust-Kontrast und Verstärkung vs. 0-Verstärkung-Kontrast). .

(A) 4–6-Hz-Leistungszeitkurven für süße Fette und geschmacksneutrale Artikel im Süßfett-Anreizparadigma. Beachten Sie, dass es sich hierbei um eine Wiederholung der erweiterten Daten in Abb. 2 handelt, die hier links als Referenz aufgeführt ist. (B) 4–6-Hz-Leistungszeitspuren für Versuche mit Geldgewinnen und Geldverlusten im MID-Paradigma. (C) 4–6-Hz-Leistungszeitspuren für die Verstärkungs- und Verlustsignale im Kontrast zu den entsprechenden 0-Verstärkungs- (Magenta) bzw. 0-Verlust-Signalen (Cyan). Das für die MID-Aufgabe angezeigte Zeitintervall umfasst die Pre-Cue-Periode (−1,5 bis 0 s), die Cue-Präsentation (0–2 s), das Fixierungskreuz (2–4 s) und das Tastendruckziel (~0,350 s innerhalb von a 4–6 s Intervall) und ein Teil der Rückmeldung (6–7,5 s). Beachten Sie, dass eine erhöhte 4–6-Hz-Leistung spezifisch für den Kontrast zwischen süß-fett und geschmacksneutral ist.

(A) Z-Score-normalisierte Differenzspektrogramme zwischen den süßen Fetten und den geschmacksneutralen Elementen im Süßfett-Anreizparadigma. Beachten Sie, dass es sich hierbei um eine Wiederholung der hier als Referenz enthaltenen erweiterten Daten Abb. 4a handelt. (BC) Z-Score-normalisierte Differenzspektrogramme in der Monetary Incentive Delay-Aufgabe (MID; siehe Abb. S1B), die zwei verschiedene Kontraste lieferten: Erwartung eines Geldverlusts minus Erwartung eines 0-Verlusts (B) und Erwartung eines Geldgewinns minus Erwartung von 0-Verstärkung (C). Beachten Sie, dass die beiden Aufgaben unterschiedliche Spektralprofile im Nicht-dlHPC rekrutieren, die sich auch von den aufgabeninduzierten Spektralprofilen im dlHPC unterscheiden (eine doppelte Dissoziation).

Manuelle Lokalisierung der postmortalen Hippocampusprobe in einem koronalen Schnitt der MNI 09c-Gehirnschablone.

(A) Es wurden keine signifikanten Unterschiede im LH-non-dlHPC rsFC, im LH-Amygdala rsFC, im LH-gesamten Hippocampus oder im LH-motorischen Kortex rsFC bei Übergewichtigen/Fettleibigen im Vergleich zur Magergruppe festgestellt (t-Test, zweiseitig, nicht angepasst). ). (B) Es wurden keine signifikanten Unterschiede im LH-nicht-dlHPC- und LH-gesamten Hippocampus-Struktur-CI bei Übergewichtigen/Adipositas im Vergleich zur Magergruppe festgestellt (t-Test, zweiseitig, unkorrigiert). NS. = nicht signifikant.

Quelldaten

Ergänzende Abbildungen. 1–4.

Ergänzende Tabellen 1–4.

Lokalisierung und Visualisierung von dlHPC 3D-Histologieproben. Animierte 3D-Visualisierung von Abb. 3.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Barbosa, DAN, Gattas, S., Salgado, JS et al. Ein orexigenes Subnetzwerk innerhalb des menschlichen Hippocampus. Natur (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06459-w

Zitat herunterladen

Eingegangen: 31. Januar 2022

Angenommen: 20. Juli 2023

Veröffentlicht: 30. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06459-w

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein Link zum Teilen verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt

Durch das Absenden eines Kommentars erklären Sie sich damit einverstanden, unsere Nutzungsbedingungen und Community-Richtlinien einzuhalten. Wenn Sie etwas als missbräuchlich empfinden oder etwas nicht unseren Bedingungen oder Richtlinien entspricht, kennzeichnen Sie es bitte als unangemessen.